Avgränsning av nya monogena sjukdomar i befolkningen i Förenade Arabemiraten

Monogena störningar härrör från en enda defekt gen och ärvs enligt Mendels lagar (mendelska störningar). Sådana gendefekter uppstår från en mutation som antingen kan ärvas eller uppstå spontant; båda kan inträffa i frånvaro av en tidigare familjehistoria. Ärvda mutationer kan vara dominanta eller recessiva och autosomala eller könsbundna. Enligt WHO, även om de är individuellt sällsynta, drabbar kollektivt monogena sjukdomar miljontals människor över hela världen. För närvarande uppskattas över 10 000 mänskliga sjukdomar vara monogena. Fram till nyligen har identifieringen av de genetiska orsakerna, särskilt av extremt sällsynta fenotyper, inte varit möjlig eller kostnadseffektiv på grund av de vetenskapliga utmaningarna med att identifiera orsaksmutationer genom länkanalys. Tillkomsten av kostnadseffektiv nästa generations sekvensering underlättar nu identifieringen av alla sällsynta varianter över hela genomet, vilket i sin tur tillåter mutationsidentifiering i små familjer och, om de novo, även i enstaka fall.

Den kliniska tillämpningen av enstaka gensekvensering ger potentiellt påtagliga fördelar för patienter, informerar diagnos och prognos, och kan vägleda behandlingsval. Nästa generations sekvenseringspaneler (NGS) sekvenserar flera gener parallellt och går nu in i den kliniska domänen. NGS ger betydande fördelar jämfört med enkel gensekvensering för tillstånd som är genetiskt heterogena, såsom epilepsi. Men eftersom fler gener ingår i en NGS-panel, ökar möjligheten för tillfälliga fynd avsevärt, med tillhörande utmaningar i resultattolkningen. Eftersom många tillstånd är fenotypiskt såväl som genetiskt heterogena, är förvärv av detaljerad fenotypisk information väsentligt för meningsfull tolkning av NGS-resultat.

Monogena (mendelska) störningar har historiskt sett tillhandahållit det tydligaste sättet att belysa mänskliga genfunktioner. Kopplingen av en sällsynt DNA-variant till förändrad proteinfunktion eller dos till diskret fenotyp har viktiga implikationer för fundamental biologi, monogen sjukdomspatogenes, komplexa egenskaper, diagnostik och terapi. Genom att representera den mest lätttolkbara komponenten av mänsklig genetik för att definiera en tydlig fenotyp med hög penetrans som uppstår från förändring i funktion av en enskild gen, kan studier av monogena sjukdomar identifiera den genetiska grunden för nya eller existerande fenotyper och ge insikter i icke-redundanta biologiska vägar som kan informera om terapeutisk målinriktning för både den specifika sällsynta varianten och vanliga sjukdomar. Följaktligen är det primära syftet med detta program att identifiera nya monogena fenotyper och upptäcka underliggande kausala genetiska varianter genom genetisk sekvensering i familjer över hela UAE.