Abgrenzung neuartiger monogener Erkrankungen in der Bevölkerung der Vereinigten Arabischen Emirate

Monogene Störungen resultieren aus einem einzelnen defekten Gen und werden nach den Mendelschen Gesetzen vererbt (Mendelsche Störungen). Solche Gendefekte entstehen durch eine Mutation, die entweder vererbt oder spontan auftreten kann; beide können ohne vorherige Familienanamnese auftreten. Vererbte Mutationen können dominant oder rezessiv und autosomal oder geschlechtsgebunden sein. Laut WHO sind Millionen von Menschen weltweit von kollektiv monogenen Erkrankungen betroffen, obwohl sie individuell selten sind. Derzeit wird geschätzt, dass über 10.000 Erkrankungen des Menschen monogen sind. Bis vor kurzem war die Identifizierung der genetischen Ursachen, insbesondere von extrem seltenen Phänotypen, aufgrund der wissenschaftlichen Herausforderungen, ursächliche Mutationen durch Kopplungsanalyse zu identifizieren, nicht möglich oder kosteneffektiv. Das Aufkommen der kostengünstigen Sequenzierung der nächsten Generation erleichtert nun die Identifizierung aller seltenen Varianten über das gesamte Genom hinweg, was wiederum die Identifizierung von Mutationen in kleinen Familien und, wenn de novo, sogar in Einzelfällen ermöglicht.

Die klinische Anwendung der Einzelgensequenzierung bietet möglicherweise greifbare Vorteile für Patienten, informiert über Diagnose und Prognose und kann die Behandlungswahl leiten. Next Generation Sequencing (NGS)-Panels sequenzieren mehrere Gene parallel und treten nun in den klinischen Bereich ein. NGS bietet erhebliche Vorteile gegenüber der Einzelgensequenzierung bei genetisch heterogenen Zuständen wie Epilepsien. Je mehr Gene jedoch in einem NGS-Panel enthalten sind, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit von Zufallsbefunden, was mit den damit verbundenen Herausforderungen bei der Interpretation der Ergebnisse einhergeht. Da viele Erkrankungen sowohl phänotypisch als auch genetisch heterogen sind, ist die Erfassung detaillierter phänotypischer Informationen für eine aussagekräftige Interpretation der NGS-Ergebnisse unerlässlich.

Monogene (Mendelsche) Störungen haben historisch gesehen die klarsten Mittel zur Aufklärung der menschlichen Genfunktion geliefert. Die Verknüpfung einer seltenen DNA-Variante mit einer veränderten Proteinfunktion oder einer Dosis mit einem diskreten Phänotyp hat wichtige Auswirkungen auf die Grundlagenbiologie, die Pathogenese monogener Krankheiten, komplexe Merkmale, Diagnostik und Therapie. Durch die Darstellung der am leichtesten interpretierbaren Komponente der Humangenetik bei der Definition eines klaren Phänotyps mit hoher Penetranz, der sich aus einer Funktionsänderung eines einzelnen Gens ergibt, kann die Untersuchung monogener Störungen die genetische Grundlage für neue oder bestehende Phänotypen identifizieren und Einblicke in nicht redundante liefern biologische Wege, die das therapeutische Targeting sowohl für die spezifische seltene Variante als auch für häufige Krankheiten beeinflussen können. Dementsprechend besteht der Hauptzweck dieses Programms darin, neue monogene Phänotypen zu identifizieren und zugrunde liegende kausale genetische Varianten durch genetische Sequenzierung in Familien in den Vereinigten Arabischen Emiraten zu entdecken.