Afgrænsning af nye monogene lidelser i befolkningen i De Forenede Arabiske Emirater

Monogene lidelser skyldes et enkelt defekt gen og nedarves i henhold til Mendels love (mendelske lidelser). Sådanne gendefekter opstår fra en mutation, der enten kan nedarves eller opstå spontant; begge kan forekomme i mangel af en tidligere familiehistorie. Arvelige mutationer kan være dominante eller recessive og autosomale eller kønsbundne. Ifølge WHO påvirker kollektivt monogene lidelser millioner af mennesker verden over, selv om de er individuelt sjældne. I øjeblikket vurderes over 10.000 menneskelige sygdomme at være monogene. Indtil for nylig har identifikation af de genetiske årsager, især af ekstremt sjældne fænotyper, ikke været mulig eller omkostningseffektiv på grund af de videnskabelige udfordringer med at identificere kausative mutationer gennem koblingsanalyse. Fremkomsten af ​​omkostningseffektiv næste generations sekventering letter nu identifikation af alle sjældne varianter på tværs af hele genomet, hvilket igen muliggør mutationsidentifikation i små familier og, hvis de novo, selv i enkelte tilfælde.

Den kliniske anvendelse af enkelt-gen-sekventering giver potentielt håndgribelige fordele for patienter, informerer diagnose og prognose og kan vejlede behandlingsvalg. Næste generations sekventeringspaneler (NGS) sekventerer flere gener parallelt og går nu ind i det kliniske domæne. NGS giver betydelige fordele i forhold til enkeltgensekventering for tilstande, der er genetisk heterogene, såsom epilepsierne. Men efterhånden som flere gener indgår i et NGS-panel, stiger muligheden for tilfældige fund markant med tilhørende udfordringer i resultatfortolkningen. Da mange tilstande er fænotypisk såvel som genetisk heterogene, er erhvervelse af detaljeret fænotypisk information afgørende for meningsfuld fortolkning af NGS-resultater.

Monogene (mendelske) lidelser har historisk set givet det klareste middel til at belyse menneskets genfunktion. Koblingen af ​​en sjælden DNA-variant til ændret proteinfunktion eller dosis til diskret fænotype har vigtige implikationer for fundamental biologi, monogen sygdomspatogenese, komplekse træk, diagnostik og terapi. Ved at repræsentere den lettest fortolkelige komponent af menneskelig genetik i definitionen af ​​en klar, højpenetrerende fænotype, der opstår ved ændring i funktion af et enkelt gen, kan undersøgelse af monogene lidelser identificere det genetiske grundlag for nye eller eksisterende fænotyper og give indsigt i ikke-redundante biologiske veje, der kan informere terapeutisk målretning for både den specifikke sjældne variant og almindelige sygdomme. Følgelig er det primære formål med dette program at identificere nye monogene fænotyper og opdage underliggende kausale genetiske varianter ved genetisk sekventering i familier på tværs af UAE.