Delineación de nuevos trastornos monogénicos en la población de los Emiratos Árabes Unidos

Los trastornos monogénicos resultan de un solo gen defectuoso y se heredan de acuerdo con las Leyes de Mendel (trastornos mendelianos). Dichos defectos genéticos surgen de una mutación que puede heredarse u ocurrir espontáneamente; ambos pueden ocurrir en ausencia de antecedentes familiares previos. Las mutaciones heredadas pueden ser dominantes o recesivas y autosómicas o ligadas al sexo. Según la OMS, aunque individualmente son raros, los trastornos colectivamente monogénicos afectan a millones de personas en todo el mundo. Actualmente, se estima que más de 10.000 enfermedades humanas son monogénicas. Hasta hace poco, la identificación de las causas genéticas, especialmente de fenotipos extremadamente raros, no ha sido posible ni rentable debido a los desafíos científicos de identificar las mutaciones causales a través del análisis de ligamiento. El advenimiento de la secuenciación de próxima generación rentable ahora facilita la identificación de todas las variantes raras en todo el genoma, lo que a su vez permite la identificación de mutaciones en familias pequeñas y, si es de novo, incluso en casos únicos.

La aplicación clínica de la secuenciación de un solo gen potencialmente brinda beneficios tangibles a los pacientes, informa el diagnóstico y el pronóstico, y puede guiar la elección del tratamiento. Los paneles de secuenciación de próxima generación (NGS) secuencian múltiples genes en paralelo y ahora están ingresando al dominio clínico. NGS proporciona ventajas significativas sobre la secuenciación de un solo gen para condiciones que son genéticamente heterogéneas, como las epilepsias. Sin embargo, a medida que se incluyen más genes en un panel de NGS, la posibilidad de hallazgos incidentales aumenta significativamente, con los desafíos asociados en la interpretación de los resultados. Dado que muchas condiciones son fenotípicas y genéticamente heterogéneas, la adquisición de información fenotípica detallada es esencial para una interpretación significativa de los resultados de la NGS.

Históricamente, los trastornos monogénicos (mendelianos) han proporcionado los medios más claros para dilucidar la función de los genes humanos. El vínculo de una variante rara de ADN con la función alterada de la proteína o la dosis con un fenotipo discreto tiene implicaciones importantes para la biología fundamental, la patogénesis de la enfermedad monogénica, los rasgos complejos, el diagnóstico y la terapia. Al representar el componente más fácilmente interpretable de la genética humana al definir un fenotipo claro de alta penetrancia que surge de la alteración en la función de un solo gen, el estudio de los trastornos monogénicos puede identificar la base genética de los fenotipos nuevos o existentes y proporcionar información sobre los fenotipos no redundantes. vías biológicas que pueden informar la orientación terapéutica tanto para la variante rara específica como para las enfermedades comunes. En consecuencia, el objetivo principal de este programa es identificar nuevos fenotipos monogénicos y descubrir variantes genéticas causales subyacentes mediante secuenciación genética en familias de los EAU.