Avgrensning av nye monogene lidelser i befolkningen i De forente arabiske emirater

Monogene lidelser skyldes et enkelt defekt gen og arves i henhold til Mendels lover (mendelske lidelser). Slike genfeil oppstår fra en mutasjon som enten kan arves eller oppstå spontant; begge kan oppstå i fravær av en tidligere familiehistorie. Arvelige mutasjoner kan være dominante eller recessive, og autosomale eller kjønnsbundne. Ifølge WHO, selv om de er individuelt sjeldne, påvirker kollektivt monogene lidelser millioner av mennesker over hele verden. For tiden anslås over 10 000 menneskelige sykdommer å være monogene. Inntil nylig har identifisering av genetiske årsaker, spesielt av ekstremt sjeldne fenotyper, ikke vært mulig eller kostnadseffektiv på grunn av de vitenskapelige utfordringene med å identifisere kausative mutasjoner gjennom koblingsanalyse. Fremkomsten av kostnadseffektiv neste generasjons sekvensering letter nå identifiseringen av alle sjeldne varianter på tvers av hele genomet, og tillater i sin tur mutasjonsidentifikasjon i små familier og, hvis de novo, selv i enkelttilfeller.

Den kliniske anvendelsen av enkeltgensekvensering gir potensielt konkrete fordeler for pasienter, informerer om diagnose og prognose, og kan veilede behandlingsvalg. Neste generasjons sekvenseringspaneler (NGS) sekvenserer flere gener parallelt og går nå inn i det kliniske domenet. NGS gir betydelige fordeler i forhold til enkeltgensekvensering for tilstander som er genetisk heterogene, for eksempel epilepsiene. Men ettersom flere gener inkluderes i et NGS-panel, øker muligheten for tilfeldige funn betydelig, med tilhørende utfordringer i resultattolkning. Siden mange forhold er fenotypisk så vel som genetisk heterogene, er innhenting av detaljert fenotypisk informasjon avgjørende for meningsfull tolkning av NGS-resultater.

Monogene (mendelske) lidelser har historisk sett gitt den klareste måten å belyse menneskelig genfunksjon. Koblingen av en sjelden DNA-variant til endret proteinfunksjon eller dose til diskret fenotype har viktige implikasjoner for grunnleggende biologi, monogen sykdomspatogenese, komplekse egenskaper, diagnostikk og terapi. Ved å representere den lettest tolkbare komponenten av menneskelig genetikk i å definere en klar fenotype med høy penetrans som oppstår fra endring i funksjon av et enkelt gen, kan studier av monogene lidelser identifisere det genetiske grunnlaget for nye eller eksisterende fenotyper og gi innsikt i ikke-redundante biologiske veier som kan informere terapeutisk målretting for både den spesifikke sjeldne varianten og vanlige sykdommer. Følgelig er hovedformålet med dette programmet å identifisere nye monogene fenotyper og oppdage underliggende kausale genetiske varianter ved genetisk sekvensering i familier over hele UAE.