Определение новых моногенных заболеваний у населения Объединенных Арабских Эмиратов
Определение новых моногенных заболеваний в Объединенных Арабских Эмиратах
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Моногенные нарушения возникают в результате одного дефектного гена и наследуются по законам Менделя (менделевские расстройства). Такие генные дефекты возникают в результате мутации, которая может передаваться по наследству или возникать спонтанно; оба могут возникать при отсутствии предшествующего семейного анамнеза. Наследственные мутации могут быть доминантными или рецессивными, аутосомными или сцепленными с полом. По данным ВОЗ, хотя по отдельности они редки, коллективно моногенные расстройства поражают миллионы людей во всем мире. В настоящее время более 10 000 заболеваний человека считаются моногенными. До недавнего времени идентификация генетических причин, особенно чрезвычайно редких фенотипов, была невозможна или экономически неэффективна из-за научных проблем выявления причинных мутаций посредством анализа сцепления. Появление рентабельного секвенирования следующего поколения теперь облегчает идентификацию всех редких вариантов во всем геноме, что, в свою очередь, позволяет идентифицировать мутации в небольших семьях и, если de novo, даже в единичных случаях.
Клиническое применение секвенирования одного гена потенциально может принести ощутимую пользу пациентам, информируя их о диагностике и прогнозе, а также может определять выбор лечения. Панели секвенирования следующего поколения (NGS) параллельно секвенируют несколько генов и теперь входят в клиническую область. NGS обеспечивает значительные преимущества по сравнению с секвенированием одного гена для генетически гетерогенных состояний, таких как эпилепсия. Однако по мере того, как в панель NGS включается больше генов, вероятность случайных находок значительно возрастает, что приводит к проблемам с интерпретацией результатов. Поскольку многие состояния фенотипически, а также генетически гетерогенны, получение подробной фенотипической информации необходимо для значимой интерпретации результатов NGS.
Моногенные (менделевские) расстройства исторически служили самым ясным средством выяснения функции генов человека. Связь редкого варианта ДНК с измененной функцией белка или дозой с дискретным фенотипом имеет важное значение для фундаментальной биологии, патогенеза моногенных заболеваний, сложных признаков, диагностики и терапии. Представляя наиболее легко интерпретируемый компонент генетики человека в определении четкого фенотипа с высокой пенетрантностью, возникающего в результате изменения функции одного гена, изучение моногенных нарушений может выявить генетическую основу для новых или существующих фенотипов и дать представление о неповторяющихся фенотипах. биологические пути, которые могут дать информацию о терапевтическом нацеливании как на конкретный редкий вариант, так и на распространенные заболевания. Соответственно, основной целью этой программы является выявление новых моногенных фенотипов и обнаружение лежащих в их основе причинных генетических вариантов путем генетического секвенирования в семьях в ОАЭ.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Abu Dhabi, Объединенные Арабские Эмираты, 48338
- Рекрутинг
- Imperial College London Diabetes Centre
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Участники будут демонстрировать клинические фенотипы, указывающие на лежащее в основе новое моногенное расстройство, с/без наличия семейного рецидива фенотипа и/или кровного родства родителей.
Родословные, представляющие особый интерес (в порядке предпочтения), будут включать:
- Близкие семьи, в идеале, когда один или несколько членов семьи затронуты
- На основе de novo - т. Е. Трио пробанда и обоих родителей, где только пробанд проявляет фенотип.
- Аутосомно-рецессивный
- Аутосомно-доминантный, хотя и с большим родством (напр. в идеале 6-8 пораженных членов в 2-3 поколениях)
Описание
Критерии включения:
Специфический фенотип — представляющие интерес фенотипы, указывающие на основное новое генетическое заболевание:
- Необычные проявления общих расстройств, например. с четко выраженными синдромальными/дисморфическими признаками*.
- Экстремальные фенотипические проявления.
- Совершенно новые, ранее неопределенные фенотипы.
Семейный анамнез/родословная — подозрение на фенотип, связанный с единственной генетической мутацией (de novo или унаследованной) на основании, при наличии, любого из:
- Наличие синдромальных/дисморфических признаков.
- Семейная история подобных проявлений у других родственников.
- Схема наследования.
- Родственное родство.
Клиническая интерпретация – при наличии (т.е. не является обязательным, но повысит уверенность в пригодности), наличие клинических и/или результатов исследований, согласующихся с новым наследственным/моногенным заболеванием:
- Исключение негенетических приобретенных причин, например те, у кого явная история вероятной экологической причины.
- Отрицательный генотип по известным генам, лежащим в основе расстройства/фенотипа.
- Согласие — участник (или родитель/законный опекун, если ему меньше 18 лет), желающий и способный дать информированное согласие на участие в исследовании в качестве пробанда (мужчина/женщина), родителя в тройке или члена расширенной семьи.
Критерий исключения:
- Участник или его законный опекун/законный представитель не желает или не может дать информированное согласие. В тех случаях, когда потенциальный ребенок-участник может дать согласие, но отказывается от участия, воля ребенка будет уважаться.
- Участник, который уже прошел генотипирование/панельное/лабораторное тестирование (например, на известные врожденные нарушения обмена веществ) и имеет определенное/диагностированное генетическое заболевание.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Поперечный разрез
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Моногенное расстройство
Будут включены участники, демонстрирующие клинические фенотипы, указывающие на лежащее в основе новое моногенное расстройство, с/без наличия семейного рецидива фенотипа и/или кровного родства родителей.
Секвенирование по Сэнгеру и/или секвенирование нового поколения (NGS) — подходы Panel/WES/WGS будут использоваться для облегчения идентификации de novo/унаследованных вариантов у ребенка/пробанда.
|
Панель NGS, полноэкзомное/геномное секвенирование (WES/WGS)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Новый фенотип и открытие генов
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Идентификация и характеристика новых моногенных фенотипов из конкретных родословных. Беспристрастная идентификация новых, редких генов, вызывающих заболевания, путем применения методологий генетического секвенирования к новым или установленным фенотипам. |
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Генерировать новые биологические идеи
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Получите представление о патологических механизмах (известных или новых нисходящих путях заболевания), лежащих в основе моногенных заболеваний и, в более широком смысле, о распространенных/сложных заболеваниях, в дополнение к фундаментальным сведениям о физиологической функции генов.
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
Гены-модификаторы моногенных нарушений
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Определите гены-модификаторы моногенных нарушений, чтобы помочь понять фенотипическую гетерогенность менделевских расстройств.
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
Потенциальные новые терапевтические мишени
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Определите потенциальные новые терапевтические мишени — используйте эти идеи для определения надежных, генетически определенных потенциальных молекулярных и клеточных мишеней для лекарств (связанных с первичным геном и/или генами-модификаторами) для лечения редких (орфанных) и/или распространенных заболеваний.
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
Функция гена и целевая проверка
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Там, где это возможно, определить функциональное воздействие идентифицированных патогенных вариантов и подтвердить цели, основанные на механизме заболевания, с помощью доклинических (in vitro/in vivo) и/или ранних экспериментальных исследований на людях.
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Houman Ashrafian, DPhil FRCP, University of Oxford
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- 1- Chial H. Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data. Nature Education 2008;1(1):192.
- 2- Genes and human disease. World Heath Organization 2017. Retrieved from http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html
- Ku CS, Cooper DN, Patrinos GP. The Rise and Rise of Exome Sequencing. Public Health Genomics. 2016;19(6):315-324. doi: 10.1159/000450991. Epub 2016 Nov 30.
- Mefford HC. Clinical Genetic Testing in Epilepsy. Epilepsy Curr. 2015 Jul-Aug;15(4):197-201. doi: 10.5698/1535-7511-15.4.197.
- de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, Vulto-van Silfhout AT, Koolen DA, de Vries P, Gilissen C, del Rosario M, Hoischen A, Scheffer H, de Vries BB, Brunner HG, Veltman JA, Vissers LE. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012 Nov 15;367(20):1921-9. doi: 10.1056/NEJMoa1206524. Epub 2012 Oct 3.
- Della Mina E, Ciccone R, Brustia F, Bayindir B, Limongelli I, Vetro A, Iascone M, Pezzoli L, Bellazzi R, Perotti G, De Giorgis V, Lunghi S, Coppola G, Orcesi S, Merli P, Savasta S, Veggiotti P, Zuffardi O. Improving molecular diagnosis in epilepsy by a dedicated high-throughput sequencing platform. Eur J Hum Genet. 2015 Mar;23(3):354-62. doi: 10.1038/ejhg.2014.92. Epub 2014 May 21.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- IREC038
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .