Delineazione di nuovi disturbi monogenici nella popolazione degli Emirati Arabi Uniti

Le malattie monogeniche derivano da un singolo gene difettoso e sono ereditate secondo le leggi di Mendel (malattie mendeliane). Tali difetti genetici derivano da una mutazione che può essere ereditata o verificarsi spontaneamente; entrambi possono verificarsi in assenza di una precedente storia familiare. Le mutazioni ereditarie possono essere dominanti o recessive, autosomiche o legate al sesso. Secondo l'OMS, sebbene individualmente rare, le malattie monogeniche colpiscono collettivamente milioni di persone in tutto il mondo. Attualmente, si stima che oltre 10.000 malattie umane siano monogeniche. Fino a poco tempo fa l'identificazione delle cause genetiche, in particolare di fenotipi estremamente rari, non era possibile o conveniente a causa delle sfide scientifiche nell'identificare le mutazioni causali attraverso l'analisi di linkage. L'avvento del sequenziamento di nuova generazione a costi contenuti ora facilita l'identificazione di tutte le varianti rare nell'intero genoma, consentendo a sua volta l'identificazione della mutazione in piccole famiglie e, se de novo, anche in singoli casi.

L'applicazione clinica del sequenziamento di un singolo gene offre potenzialmente vantaggi tangibili ai pazienti, informando la diagnosi e la prognosi e può guidare la scelta del trattamento. I pannelli di sequenziamento di nuova generazione (NGS) sequenziano più geni in parallelo e stanno ora entrando nel dominio clinico. NGS offre vantaggi significativi rispetto al sequenziamento di un singolo gene per condizioni geneticamente eterogenee, come le epilessie. Tuttavia, poiché più geni sono inclusi in un pannello NGS, la possibilità di scoperte accidentali aumenta in modo significativo, con difficoltà associate nell'interpretazione dei risultati. Poiché molte condizioni sono fenotipicamente e geneticamente eterogenee, l'acquisizione di informazioni fenotipiche dettagliate è essenziale per un'interpretazione significativa dei risultati NGS.

I disordini monogenici (mendeliani) hanno storicamente fornito i mezzi più chiari per chiarire la funzione dei geni umani. Il collegamento di una rara variante del DNA alla funzione proteica alterata o alla dose al fenotipo discreto ha importanti implicazioni per la biologia fondamentale, la patogenesi della malattia monogenica, i tratti complessi, la diagnostica e la terapia. Rappresentando la componente più facilmente interpretabile della genetica umana nella definizione di un fenotipo chiaro e ad alta penetranza derivante dall'alterazione della funzione di un singolo gene, lo studio dei disordini monogenici può identificare la base genetica per fenotipi nuovi o esistenti e fornire approfondimenti sulle malattie non ridondanti percorsi biologici che possono informare il targeting terapeutico sia per la specifica variante rara che per le malattie comuni. Di conseguenza, lo scopo principale di questo programma è identificare nuovi fenotipi monogenici e scoprire varianti genetiche causali sottostanti mediante sequenziamento genetico nelle famiglie negli Emirati Arabi Uniti.