Az új monogén rendellenességek körvonalazása az Egyesült Arab Emírségek lakosságában
Az új monogén rendellenességek körvonalazása az Egyesült Arab Emírségekben
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A monogén rendellenességek egyetlen hibás génből származnak, és a Mendel-törvények szerint öröklődnek (Mendel-rendellenességek). Az ilyen génhibák olyan mutációból származnak, amely vagy örökölhető, vagy spontán előfordulhat; mindkettő előfordulhat korábbi családi anamnézis hiányában. Az öröklött mutációk lehetnek dominánsak vagy recesszívek, valamint autoszomálisak vagy nemhez kötöttek. A WHO szerint bár egyénileg ritka, kollektív monogén eredetű rendellenességek emberek millióit érintik világszerte. Jelenleg több mint 10 000 emberi betegséget tekintenek monogénnek. Egészen a közelmúltig a genetikai okok azonosítása, különösen a rendkívül ritka fenotípusoké, nem volt lehetséges vagy költséghatékony, mivel a kórokozó mutációk kapcsolatanalízissel történő azonosítása tudományos kihívásokat jelent. A költséghatékony következő generációs szekvenálás megjelenése megkönnyíti az összes ritka variáns azonosítását a teljes genomban, lehetővé téve viszont a mutációk azonosítását kis családokban, és ha de novo, akár egyedi esetekben is.
Az egyetlen gén szekvenálásának klinikai alkalmazása kézzelfogható előnyökkel járhat a betegek számára, tájékoztatja a diagnózist és a prognózist, és irányíthatja a kezelés kiválasztását. A következő generációs szekvenálási (NGS) panelek több gént szekvenálnak párhuzamosan, és most belépnek a klinikai tartományba. Az NGS jelentős előnyöket biztosít az egygénes szekvenáláshoz képest genetikailag heterogén állapotok, például epilepsziák esetén. Mivel azonban több gén szerepel egy NGS-panelben, jelentősen megnő a véletlenszerű leletek lehetősége, ami az eredmények értelmezésében is kihívásokkal jár. Mivel számos körülmény fenotípusosan és genetikailag heterogén, a részletes fenotípusos információk megszerzése elengedhetetlen az NGS-eredmények értelmes értelmezéséhez.
A monogén (mendeli) rendellenességek a történelem során a legvilágosabb eszközt jelentették az emberi génfunkciók tisztázására. Egy ritka DNS-variáns megváltozott fehérjefunkcióhoz vagy dózishoz való kapcsolódása külön fenotípushoz fontos következményekkel jár az alapvető biológiára, a monogén betegségek patogenezisére, az összetett tulajdonságokra, a diagnosztikára és a terápiára. Azáltal, hogy a humán genetika legkönnyebben értelmezhető összetevőjét képviseli egy világos, nagy penetranciájú fenotípus meghatározásában, amely egyetlen gén működésének megváltozása miatt következik be, a monogén rendellenességek vizsgálata azonosíthatja az új vagy meglévő fenotípusok genetikai alapját, és betekintést nyújthat a nem redundánsokba. biológiai utak, amelyek mind a specifikus ritka variánsok, mind a gyakori betegségek terápiás célzását szolgálhatják. Ennek megfelelően ennek a programnak az elsődleges célja az új monogén fenotípusok azonosítása és a mögöttes ok-okozati genetikai variánsok feltárása genetikai szekvenálás segítségével az Egyesült Arab Emírségekben található családokban.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Abu Dhabi, Egyesült Arab Emírségek, 48338
- Toborzás
- Imperial College London Diabetes Centre
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
A résztvevők olyan klinikai fenotípusokat mutatnak be, amelyek egy mögöttes, új monogén rendellenességre utalnak, a fenotípus családi megismétlődésével és/vagy szülői rokonsággal együtt vagy anélkül.
A különös érdeklődésre számot tartó törzskönyvek (előnyös sorrendben) a következőket tartalmazzák:
- Rokon családok, ideális esetben ahol egy vagy több családtag érintett
- De novo alapú - azaz proband és mindkét szülő triója, ahol csak a proband mutatja a fenotípust
- Autoszomális recesszív
- Autoszomális domináns, bár nagy rokonsággal (pl. ideális esetben 6-8 érintett tag 2-3 generáción keresztül)
Leírás
Bevételi kritériumok:
Specifikus fenotípus – Érdekes fenotípusok, amelyek egy mögöttes új genetikai rendellenességre utalnak:
- A gyakori rendellenességek szokatlan megjelenései, pl. egyértelműen meghatározott szindrómás/diszmorf jellemzőkkel*.
- Extrém fenotípusos előadások.
- Teljesen újszerű, korábban meghatározatlan fenotípusok.
Családi anamnézis/származék – A fenotípus feltehetően egyetlen genetikai mutációnak köszönhető (de novo vagy öröklött), amely adott esetben a következők bármelyikén alapul:
- Szindrómás/diszmorf jellemzők jelenléte.
- Hasonló előadások családi története más rokon(ok)nál.
- Öröklési minta.
- Szülői rokonság.
Klinikai értelmezés – ahol elérhető (pl. nem kötelező, de növeli az alkalmasságba vetett bizalmat), olyan klinikai és/vagy vizsgálati eredmények jelenléte, amelyek összhangban állnak egy új öröklött/monogén rendellenességgel:
- A nem genetikai eredetű szerzett okok kizárása - pl. azok, akiknek egyértelmű múltjában valószínű környezeti okok állnak fenn.
- A rendellenesség/fenotípus hátterében álló ismert gének genotípusa negatív.
- Hozzájárulás – a résztvevő (vagy szülő/törvényes gyám, ha 18 éven aluli), aki hajlandó és képes tájékozott beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez mint próbatest (férfi/nő), szülőként egy trió vagy tágabb családtag.
Kizárási kritériumok:
- A résztvevő vagy törvényes gyámja/törvényes képviselője nem hajlandó vagy nem képes tájékozott beleegyezését adni. Azokban az esetekben, amikor egy potenciális gyermek részt vevő képes hozzájárulni, de megtagadja a részvételt, a gyermek akaratát tiszteletben tartják.
- Olyan résztvevő, aki már átesett genotipizáláson/panel/laboratóriumi vizsgálaton (pl. ismert veleszületett anyagcsere-hibák miatt), és meghatározott/diagnosztizált genetikai állapota van.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Kohorsz
- Időperspektívák: Keresztmetszeti
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Monogén rendellenesség
Azok a résztvevők, akik egy mögöttes, új monogén rendellenességre utaló klinikai fenotípust mutatnak, a fenotípus családi megismétlődésével és/vagy szülői rokonsággal együtt vagy anélkül.
Sanger és/vagy Következő generációs szekvenálás (NGS) – Panel/WES/WGS megközelítéseket alkalmazunk a de novo/öröklött variánsok azonosításának megkönnyítésére a gyermekben/próbánban.
|
NGS panel, teljes exome / genom szekvenálás (WES/WGS)
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Új fenotípus és gén felfedezése
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Új monogén fenotípusok azonosítása és jellemzése specifikus törzskönyvekből. Új, ritka betegségeket okozó gének elfogulatlan azonosítása genetikai szekvenálási módszerek alkalmazásával új vagy kialakult fenotípusokra. |
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Hozzon létre új biológiai felismeréseket
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Szerezzen betekintést a monogén betegség hátterében álló kóros mechanizmusokba (ismert vagy új, downstream betegségutakba), és tágabb értelemben a gyakori/összetett betegségekbe, a fiziológiás génfunkciókkal kapcsolatos alapvető betekintéseken túl.
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
A monogén rendellenességek módosító génjei
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Azonosítsa a monogén rendellenességek módosító génjeit - a Mendel-rendellenességek fenotípusos heterogenitásának megértéséhez.
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
Potenciális új terápiás célok
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Potenciális új terápiás célpontok azonosítása – használja fel ezeket az ismereteket robusztus, genetikailag meghatározott potenciális molekuláris és sejtes gyógyszercélpontok azonosításához (az elsődleges génhez és/vagy módosító génekhez kapcsolódóan) a ritka (árva) és/vagy gyakori betegségek kezelésére.
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
Génfunkció és célellenőrzés
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Ahol lehetséges, határozza meg az azonosított patogén változatok funkcionális hatását, és validálja a betegségmechanizmuson alapuló célpontokat preklinikai (in vitro/in vivo) és/vagy korai humán kísérleti vizsgálatok segítségével.
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Houman Ashrafian, DPhil FRCP, University of Oxford
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- 1- Chial H. Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data. Nature Education 2008;1(1):192.
- 2- Genes and human disease. World Heath Organization 2017. Retrieved from http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html
- Ku CS, Cooper DN, Patrinos GP. The Rise and Rise of Exome Sequencing. Public Health Genomics. 2016;19(6):315-324. doi: 10.1159/000450991. Epub 2016 Nov 30.
- Mefford HC. Clinical Genetic Testing in Epilepsy. Epilepsy Curr. 2015 Jul-Aug;15(4):197-201. doi: 10.5698/1535-7511-15.4.197.
- de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, Vulto-van Silfhout AT, Koolen DA, de Vries P, Gilissen C, del Rosario M, Hoischen A, Scheffer H, de Vries BB, Brunner HG, Veltman JA, Vissers LE. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012 Nov 15;367(20):1921-9. doi: 10.1056/NEJMoa1206524. Epub 2012 Oct 3.
- Della Mina E, Ciccone R, Brustia F, Bayindir B, Limongelli I, Vetro A, Iascone M, Pezzoli L, Bellazzi R, Perotti G, De Giorgis V, Lunghi S, Coppola G, Orcesi S, Merli P, Savasta S, Veggiotti P, Zuffardi O. Improving molecular diagnosis in epilepsy by a dedicated high-throughput sequencing platform. Eur J Hum Genet. 2015 Mar;23(3):354-62. doi: 10.1038/ejhg.2014.92. Epub 2014 May 21.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IREC038
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .