Delineamento de novos distúrbios monogênicos na população dos Emirados Árabes Unidos

Os distúrbios monogênicos resultam de um único gene defeituoso e são herdados de acordo com as Leis de Mendel (distúrbios mendelianos). Esses defeitos genéticos surgem de uma mutação que pode ser herdada ou ocorrer espontaneamente; ambos podem ocorrer na ausência de história familiar prévia. As mutações hereditárias podem ser dominantes ou recessivas e autossômicas ou ligadas ao sexo. Segundo a OMS, embora individualmente raras, as doenças coletivamente monogênicas afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, estima-se que mais de 10.000 doenças humanas sejam monogênicas. Até recentemente, a identificação das causas genéticas, especialmente de fenótipos extremamente raros, não era possível ou econômica devido aos desafios científicos de identificar mutações causais por meio da análise de ligação. O advento do sequenciamento de próxima geração econômico agora facilita a identificação de todas as variantes raras em todo o genoma, permitindo, por sua vez, a identificação de mutações em famílias pequenas e, se de novo, até mesmo em casos únicos.

A aplicação clínica do sequenciamento de um único gene potencialmente oferece benefícios tangíveis aos pacientes, informando o diagnóstico e o prognóstico e pode orientar a escolha do tratamento. Os painéis de sequenciamento de próxima geração (NGS) sequenciam vários genes em paralelo e agora estão entrando no domínio clínico. O NGS oferece vantagens significativas sobre o sequenciamento de um único gene para condições geneticamente heterogêneas, como as epilepsias. No entanto, à medida que mais genes são incluídos em um painel NGS, a possibilidade de achados incidentais aumenta significativamente, com desafios associados na interpretação dos resultados. Uma vez que muitas condições são fenotipicamente bem como geneticamente heterogêneas, a aquisição de informações fenotípicas detalhadas é essencial para uma interpretação significativa dos resultados de NGS.

Os distúrbios monogênicos (mendelianos) forneceram historicamente os meios mais claros de elucidar a função do gene humano. A ligação de uma variante de DNA rara à função alterada de proteína ou dose para fenótipo discreto tem implicações importantes para a biologia fundamental, patogênese da doença monogênica, características complexas, diagnósticos e terapia. Ao representar o componente mais facilmente interpretável da genética humana na definição de um fenótipo claro e de alta penetrância decorrente da alteração em função de um único gene, o estudo de distúrbios monogênicos pode identificar a base genética para fenótipos novos ou existentes e fornecer informações sobre não redundantes vias biológicas que podem informar o direcionamento terapêutico para variantes raras específicas e doenças comuns. Assim, o objetivo principal deste programa é identificar novos fenótipos monogênicos e descobrir variantes genéticas causais subjacentes por sequenciamento genético em famílias nos Emirados Árabes Unidos.