Określenie nowych zaburzeń monogenicznych w populacji Zjednoczonych Emiratów Arabskich
Wytyczenie nowych zaburzeń monogenicznych w Zjednoczonych Emiratach Arabskich
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Zaburzenia monogenowe wynikają z pojedynczego wadliwego genu i są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla (zaburzenia mendlowskie). Takie defekty genów wynikają z mutacji, która może być dziedziczona lub wystąpić spontanicznie; oba mogą wystąpić w przypadku braku wcześniejszego wywiadu rodzinnego. Odziedziczone mutacje mogą być dominujące lub recesywne, autosomalne lub sprzężone z płcią. Według WHO, choć pojedynczo rzadkie, zbiorowo zaburzenia monogenowe dotykają miliony ludzi na całym świecie. Obecnie szacuje się, że ponad 10 000 chorób człowieka jest monogenowych. Do niedawna identyfikacja przyczyn genetycznych, zwłaszcza niezwykle rzadkich fenotypów, nie była możliwa ani opłacalna ze względu na naukowe wyzwania związane z identyfikacją mutacji przyczynowych poprzez analizę powiązań. Pojawienie się opłacalnego sekwencjonowania nowej generacji ułatwia teraz identyfikację wszystkich rzadkich wariantów w całym genomie, co z kolei umożliwia identyfikację mutacji w małych rodzinach, a jeśli de novo, nawet w pojedynczych przypadkach.
Kliniczne zastosowanie sekwencjonowania pojedynczego genu potencjalnie zapewnia wymierne korzyści pacjentom, ułatwiając diagnozę i rokowanie, a także może kierować wyborem leczenia. Panele sekwencjonowania nowej generacji (NGS) sekwencjonują równolegle wiele genów i teraz wkraczają do domeny klinicznej. NGS zapewnia znaczące korzyści w porównaniu z sekwencjonowaniem pojedynczego genu w przypadku chorób, które są genetycznie heterogenne, takich jak epilepsja. Jednakże, ponieważ więcej genów jest włączonych do panelu NGS, znacznie wzrasta możliwość przypadkowych odkryć, co wiąże się z wyzwaniami w interpretacji wyników. Ponieważ wiele schorzeń jest heterogenicznych zarówno fenotypowo, jak i genetycznie, uzyskanie szczegółowych informacji fenotypowych jest niezbędne do sensownej interpretacji wyników NGS.
Zaburzenia monogenowe (mendlowskie) historycznie dostarczały najjaśniejszych sposobów wyjaśnienia funkcji ludzkich genów. Powiązanie rzadkiego wariantu DNA ze zmienioną funkcją białka lub dawką z odrębnym fenotypem ma ważne implikacje dla biologii podstawowej, patogenezy chorób monogenowych, złożonych cech, diagnostyki i terapii. Reprezentując najłatwiejszy do interpretacji składnik genetyki człowieka w definiowaniu wyraźnego fenotypu o wysokiej penetracji wynikającego ze zmiany funkcji pojedynczego genu, badanie zaburzeń monogenicznych może zidentyfikować genetyczne podstawy nowych lub istniejących fenotypów i zapewnić wgląd w zbędne szlaki biologiczne, które mogą informować o ukierunkowaniu terapeutycznym zarówno dla konkretnego rzadkiego wariantu, jak i powszechnych chorób. W związku z tym głównym celem tego programu jest identyfikacja nowych fenotypów monogenicznych i odkrycie przyczynowych wariantów genetycznych poprzez sekwencjonowanie genetyczne w rodzinach w Zjednoczonych Emiratach Arabskich.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Abu Dhabi, Zjednoczone Emiraty Arabskie, 48338
- Rekrutacyjny
- Imperial College London Diabetes Centre
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Uczestnicy będą wykazywać fenotypy kliniczne sugerujące leżące u podstaw nowe zaburzenie monogenowe, z/bez obecności rodzinnego nawrotu fenotypu i/lub pokrewieństwa rodziców.
Szczególnie interesujące rodowody (w kolejności preferencji) obejmują:
- Rodziny spokrewnione, najlepiej w przypadku, gdy dotknięty jest jeden lub więcej członków rodziny
- Oparte na de novo - tj. Trio probandu i obojga rodziców, gdzie tylko proband wykazuje fenotyp
- Autosomalny recesywny
- Autosomalny dominujący, aczkolwiek z dużym pokrewnym (np. najlepiej 6-8 dotkniętych członków w ciągu 2-3 pokoleń)
Opis
Kryteria przyjęcia:
Specyficzny fenotyp - interesujące fenotypy sugerujące leżącą u podstaw nową chorobę genetyczną:
- Niezwykłe prezentacje powszechnych zaburzeń, np. z wyraźnie określonymi cechami syndromicznymi/dysmorficznymi*.
- Ekstremalne prezentacje fenotypowe.
- Całkowicie nowe, wcześniej niezdefiniowane fenotypy.
Historia rodzinna/rodowód — fenotyp prawdopodobnie spowodowany pojedynczą mutacją genetyczną (de novo lub odziedziczoną) na podstawie, o ile to możliwe, któregokolwiek z:
- Obecność cech syndromicznych/dysmorficznych.
- Historia rodzinna podobnych prezentacji u innych krewnych.
- Wzór dziedziczenia.
- Pokrewieństwo rodzicielskie.
Interpretacja kliniczna — jeśli jest dostępna (tj. nieobowiązkowe, ale zwiększy zaufanie do przydatności), obecność wyników klinicznych i/lub badań zgodnych z nowym zaburzeniem dziedzicznym/monogennym:
- Wykluczenie pozagenetycznych przyczyn nabytych – m.in. te z wyraźną historią prawdopodobnej przyczyny środowiskowej.
- Genotyp negatywny dla znanych genów leżących u podstaw zaburzenia/fenotypu.
- Zgoda — Uczestnik (lub rodzic/opiekun prawny, jeśli nie ukończył 18 lat) chcący i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu jako probant (mężczyzna/kobieta), rodzic trójki lub członek dalszej rodziny.
Kryteria wyłączenia:
- Uczestnik lub jego opiekun prawny/przedstawiciel prawny nie chce lub nie może wyrazić świadomej zgody. W przypadkach, gdy potencjalny uczestnik-dziecko jest w stanie wyrazić zgodę, ale odmawia udziału, wola dziecka będzie uszanowana.
- Uczestnik, który przeszedł już genotypowanie/panelowe/badania laboratoryjne (np. w kierunku znanych wrodzonych wad metabolizmu) i ma określoną/zdiagnozowaną chorobę genetyczną.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kohorta
- Perspektywy czasowe: Przekrojowe
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Zaburzenie monogenowe
Uczestnicy wykazujący fenotypy kliniczne sugerujące leżące u podstaw nowe zaburzenie monogenowe, z/bez obecności rodzinnego nawrotu fenotypu i/lub pokrewieństwa rodzicielskiego, zostaną uwzględnieni.
Metody Sekwencjonowania Sangera i/lub Nowej Generacji (NGS) - Panel/WES/WGS będą stosowane w celu ułatwienia identyfikacji wariantów de novo/odziedziczonych u dziecka/probanda.
|
Panel NGS, sekwencjonowanie całego egzomu/genomu (WES/WGS)
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odkrycie nowego fenotypu i genu
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Identyfikacja i charakterystyka nowych fenotypów monogenicznych z określonych rodowodów. Bezstronna identyfikacja nowych, rzadkich genów powodujących choroby poprzez zastosowanie metodologii sekwencjonowania genetycznego do nowych lub ustalonych fenotypów. |
do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Generuj nowe spostrzeżenia biologiczne
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Uzyskaj wgląd w mechanizmy patologiczne (znane lub nowe dalsze szlaki chorobowe) leżące u podstaw choroby monogenowej i szerzej w przypadku powszechnych/złożonych chorób, oprócz podstawowych spostrzeżeń dotyczących funkcji genów fizjologicznych.
|
do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
|
Geny modyfikujące zaburzenia monogenowe
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Zidentyfikuj geny modyfikujące zaburzenia monogenowe - aby pomóc zrozumieć heterogeniczność fenotypową zaburzeń mendlowskich.
|
do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
|
Potencjalne nowe cele terapeutyczne
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Zidentyfikuj potencjalne nowe cele terapeutyczne – wykorzystaj te spostrzeżenia, aby zidentyfikować solidne, genetycznie zdefiniowane potencjalne cele leków molekularnych i komórkowych (związane z genem podstawowym i/lub genami modyfikującymi) do leczenia rzadkich (sierocych) i/lub powszechnych chorób.
|
do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
|
Funkcja genu i walidacja celu
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Tam, gdzie jest to wykonalne, należy określić funkcjonalny wpływ zidentyfikowanych wariantów patogennych i zweryfikować cele oparte na mechanizmie choroby, wykorzystując przedkliniczne (in vitro/in vivo) i/lub wczesne badania eksperymentalne na ludziach.
|
do ukończenia studiów, średnio 2 lata
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Houman Ashrafian, DPhil FRCP, University of Oxford
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- 1- Chial H. Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data. Nature Education 2008;1(1):192.
- 2- Genes and human disease. World Heath Organization 2017. Retrieved from http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html
- Ku CS, Cooper DN, Patrinos GP. The Rise and Rise of Exome Sequencing. Public Health Genomics. 2016;19(6):315-324. doi: 10.1159/000450991. Epub 2016 Nov 30.
- Mefford HC. Clinical Genetic Testing in Epilepsy. Epilepsy Curr. 2015 Jul-Aug;15(4):197-201. doi: 10.5698/1535-7511-15.4.197.
- de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, Vulto-van Silfhout AT, Koolen DA, de Vries P, Gilissen C, del Rosario M, Hoischen A, Scheffer H, de Vries BB, Brunner HG, Veltman JA, Vissers LE. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012 Nov 15;367(20):1921-9. doi: 10.1056/NEJMoa1206524. Epub 2012 Oct 3.
- Della Mina E, Ciccone R, Brustia F, Bayindir B, Limongelli I, Vetro A, Iascone M, Pezzoli L, Bellazzi R, Perotti G, De Giorgis V, Lunghi S, Coppola G, Orcesi S, Merli P, Savasta S, Veggiotti P, Zuffardi O. Improving molecular diagnosis in epilepsy by a dedicated high-throughput sequencing platform. Eur J Hum Genet. 2015 Mar;23(3):354-62. doi: 10.1038/ejhg.2014.92. Epub 2014 May 21.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- IREC038
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .