Afbakening van nieuwe monogene aandoeningen in de bevolking van de Verenigde Arabische Emiraten

Monogene aandoeningen zijn het gevolg van een enkel defect gen en worden overgeërfd volgens de wetten van Mendel (Mendeliaanse aandoeningen). Dergelijke gendefecten komen voort uit een mutatie die kan worden overgeërfd of spontaan kan optreden; beide kunnen voorkomen bij afwezigheid van een eerdere familiegeschiedenis. Erfelijke mutaties kunnen dominant of recessief zijn, en autosomaal of geslachtsgebonden. Volgens de WHO treffen miljoenen mensen over de hele wereld, hoewel individueel zeldzame, collectief monogene aandoeningen. Momenteel wordt geschat dat meer dan 10.000 ziekten bij de mens monogeen zijn. Tot voor kort was de identificatie van de genetische oorzaken, vooral van uiterst zeldzame fenotypes, niet mogelijk of kosteneffectief vanwege de wetenschappelijke uitdagingen van het identificeren van oorzakelijke mutaties door middel van koppelingsanalyse. De komst van kosteneffectieve sequencing van de volgende generatie vergemakkelijkt nu de identificatie van alle zeldzame varianten in het hele genoom, waardoor mutatie-identificatie mogelijk is in kleine families en, indien de novo, zelfs in enkele gevallen.

De klinische toepassing van single-gen-sequencing biedt mogelijk tastbare voordelen voor patiënten, informatieve diagnose en prognose, en kan de keuze voor behandeling bepalen. Next generation sequencing (NGS) panels sequensen meerdere genen parallel en betreden nu het klinische domein. NGS biedt aanzienlijke voordelen ten opzichte van het bepalen van de sequentie van een enkel gen voor aandoeningen die genetisch heterogeen zijn, zoals epilepsie. Naarmate er echter meer genen in een NGS-panel worden opgenomen, neemt de mogelijkheid van incidentele bevindingen aanzienlijk toe, met bijbehorende uitdagingen bij de interpretatie van resultaten. Aangezien veel aandoeningen zowel fenotypisch als genetisch heterogeen zijn, is het verwerven van gedetailleerde fenotypische informatie essentieel voor een zinvolle interpretatie van NGS-resultaten.

Monogene (Mendeliaanse) aandoeningen hebben historisch gezien de duidelijkste manier verschaft om de menselijke genfunctie op te helderen. De koppeling van een zeldzame DNA-variant aan een veranderde eiwitfunctie of dosis aan een afzonderlijk fenotype heeft belangrijke implicaties voor fundamentele biologie, monogene ziektepathogenese, complexe kenmerken, diagnostiek en therapie. Door de best interpreteerbare component van de menselijke genetica weer te geven bij het definiëren van een duidelijk fenotype met hoge penetrantie dat voortkomt uit een verandering in de functie van een enkel gen, kan de studie van monogene aandoeningen de genetische basis voor nieuwe of bestaande fenotypes identificeren en inzicht verschaffen in niet-overbodige biologische routes die kunnen leiden tot therapeutische targeting voor zowel de specifieke zeldzame variant als veel voorkomende ziekten. Dienovereenkomstig is het primaire doel van dit programma het identificeren van nieuwe monogene fenotypes en het ontdekken van onderliggende oorzakelijke genetische varianten door genetische sequentiebepaling in families in de VAE.