Isolering av cirkulerande lungceller vid KOL och dess samband med kliniskt relevanta resultat (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTES 1.1. HUVUDHYPOTES.

   • CPC-isolering är frekvent hos KOL-patienter och även (till en lägre nivå) hos rökare utan KOL, men är inte möjlig hos friska icke-rökare.
   • CPC-isolering är relaterad till viktiga kliniska resultat vid KOL. 1.2. SEKUNDÄR HYPOTES.
   • CPC-isolering vid KOL är relaterad till en högre grad av försämring av lungfunktionen, mätt som förändringar i FEV1 under en 3-årsperiod.
   • CPC-isolering vid KOL är relaterad till indirekta mått på emfysem (DLCO och kCO).
   • Isolering av CPC hos KOL-patienter är relaterad till en högre risk för exacerbationer under uppföljning.
   • Isolering av CPC vid KOL är relaterad till en högre symtombörda, mätt med standardiserade frågeformulär som CAT (COPD Assessment Test) och mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • Isolering av CPC vid KOL är vanligare när sjukdomen utvecklas till en allvarligare sjukdom.
   • Isolering av CPC vid KOL är relaterad till en högre grad av radiologiskt emfysem, mätt med %LAA (procentandel av områden med låg dämpning).
2. RESULTAT. 2.1. PRIMÄRT RESULTAT 2.1.1. För att utvärdera förekomsten av CPC-isolering i perifert blod från KOL-patienter, rökande och icke-rökare friska kontroller med en patenterad vätskebiopsiteknik.

2.2. SEKUNDÄRA RESULTAT 2.2.1. För att fastställa om det finns skillnader mellan CPCs isoleringsfrekvens från KOL-patienter, rökande och icke-rökare friska kontroller 2.2.2. För att utvärdera sambandet mellan CPCs isolering och graden av parenkymal förstörelse och empysem uttryckt som DLCO och kCO.

2.2.3. För att utvärdera sambandet mellan CPCs isolering och emfysemgrad uttryckt som CT-skanningsmätningar (% LAA).

2.2.4. För att utvärdera sambandet mellan historisk FEV1-nedgång och CPC-isolering hos KOL-patienter.

2.2.5. För att utvärdera sambandet mellan prospektiv 1 års FEV1-nedgång och CPC-isolering hos KOL-patienter.

2.2.6. För att utvärdera effekten av CPC-isolering på försämring av HRQoL i KOL med hjälp av CAT-poäng vid baslinjen och förändring från baslinjen under 1 års uppföljning.

2.2.7. Att utvärdera graden av måttliga och svåra exacerbationer under 1-års uppföljning mellan KOL-patienter med och utan CPC-isolering efter justering för störande variabler 2.2.8. Att utvärdera tiden till den första måttliga och allvarliga exacerbationen under 1-års uppföljning mellan KOL-patienter med och utan CPC-isolering efter justering för störande variabler.

2.2.9. Att utvärdera graden av måttliga och svåra exacerbationer under 1-års uppföljning mellan försökspersoner med och utan CPC-isolering efter justering för störande variabler 2.2.10. För att utvärdera om det finns skillnader i frekvensen av CPC-isolering mellan de patienter med tidig debut KOL (definierad som de med KOL före 60 års ålder) och de med normal debut KOL (definierad som de med KOL efter 60 års ålder).

2.2.11. Att utvärdera tiden till den första måttliga och allvarliga exacerbationen under 1-års uppföljning mellan försökspersoner med och utan CPC-isolering efter justering för störande variabler 2.2.12. För att utvärdera effekten av CPC-isolering på försämring av HRQoL hos rökande personer med hjälp av CAT-poäng vid baslinjen och förändring från baslinjen under 1 års uppföljning.

2.2.13. För att utvärdera sambandet mellan potentiell 1 års FEV1-nedgång och CPC-isolering i rökande och icke-rökare kontroller. 3. MATERIAL OCH METODER 3.1. STUDIEDESIGN Denna studie är utformad som en observationell, longitudinell studie, med ettåriga uppföljningsrekryterande deltagare på en andningsmottagning.

3.2. STUDERA BEFOLKNING. 3.2.1. Friska icke-rökare (n=20): vuxna över 35 år, aldrig rökare, utan någon betydande luftvägssjukdom.

3.2.2. Friska rökare (n=30): vuxna ≥ 35 år gamla, tidigare eller nuvarande rökare med en rökhistoria på minst 10 packår, med normal lungfunktion (FEV1/FVC >0,70 och FEV1 och FVC > 80 % förutspådd ).

3.2.3. KOL-patienter (n=100): vuxna ≥ 35 år gamla, tidigare eller nuvarande rökare med en rökhistoria på minst 10 pack-år, med en 2 års tidigare KOL-diagnos (FEV1/FVC postbronchodilatador < 0,7) och regelbundna inhalerade behandling.

3.3. INKLUSIONS- OCH EXKLUSIONSKRITERIER: 3.3.1. Inklusionskriterier 3.3.1.1. Vuxna över 35 år. 3.3.1.2. Patienter som lämnat skriftligt informerat samtycke 3.3.1.3. Frånvaro av luftvägsinfektion eller exacerbation av KOL under de 4 föregående veckorna till baslinjebesöket.

3.3.2. Uteslutningskriterier 3.3.2.1. Andra andningssjukdomar förutom KOL, såsom tidigare diagnos av bronkialastma, obstruktiv sömnapné, idiopatisk lungfibros, lungtuberkulos, alfa1-antitrypsinbrist.

3.3.2.2. Nuvarande eller tidigare cancerhistoria (även om patienten har diagnostiserats >5 år och det inte finns några tecken på att sjukdomen återkommer).

3.3.2.3. Ovilja att utföra lungfunktionstest eller datortomografi. 3.3.2.4. Deltagande i annan undersökningsstudie eller klinisk prövning. 3.4. STUDIER VARIABLER. 3.4.1. Demografiska variabler: demografiska data om kön, ålder, antropometriska egenskaper, etnicitet.

3.4.2. Toxiska vanor: tobakskonsumtion (uttryckt som förpackningsår), nuvarande eller tidigare rökare, alkoholmissbrukshistoria, drogmissbrukshistoria.

3.4.3. Anamnes: tidigare och samtidiga sjukdomar, ålder sedan diagnos, historia av hjärt-kärlsjukdom, anamnes på metabolt syndrom, komorbiditetsindex (Charlson-index, COTE-index).

3.4.4. Farmakologisk behandling: aktuella orala farmakologiska behandlingar (dos, frekvens och exponeringshistoria), aktuella inhalationsbehandlingar (dos, frekvens och exponeringshistoria) klassificerade som LAMA monoterapi, LABA monoterapi, ICS/LABA FDC, ICS/LABA icke-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, enkel trippelterapi (ICS/LABA/LAMA FDC), delad trippelterapi (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Icke-farmakologisk behandling: syrgasanvändning (dagliga timmar, tid sedan första förskrivning, syrgasflöde), icke-invasiv mekanisk ventilation (daglig användning, tid sedan första förskrivning), lungrehabilitering.

3.4.6. KOL-variabler: ålder vid diagnos, KOL-fenotyp (frekvent exacerbator, kronisk bronkit, emfysem-predominant, ACO), GOLD 2017 grad (A-B-C-D) svårighetsgrad av luftflödesbegränsning (baserat på FEV1 % förutsagd), sjukdomens svårighetsgrad baserat på flerdimensionella poäng (BODE) , BODEx-index), lungfunktionsnedgång (från föregående 2 år till slutet av ettårsuppföljningen, uttryckt som årlig nedgångstakt för FEV1 i ml/år).

3.4.7. KOL-exacerbationer: måttliga exacerbationer definieras som en förändring av luftvägssymtom som går utöver den dagliga variationen och kräver systemiska kortikosteroider och/eller antibiotikarecept. Allvarliga exacerbationer definieras som en förändring av luftvägssymtom som går utöver den dagliga variationen och behöver sjukhusinläggning eller ED i mer än 24 timmar.

3.4.8. Lungfunktionstester (PFT):

• Spirometriska mätningar (FEV1 mL, FEV1% förutspådd, FVC ml, FVC% förutspådd, FEV1/FVC) och efter bronkodilator (∆ FEV1mL; ∆ FEV1%) efter inhalation av 400 mcgr salbutamol.
• Kroppsplettismografimätningar: FRC (uttryckt som mL och % förutspått), RV (uttryckt som ml och % förutspått), TLC (uttryckt som ml och % förutsagt) och RV/TLC-förhållande.
• Överföring av diffusionskapacitet för CO-mätningar: DLCO (uttryckt som absoluta tal och % förutspått), kCO (uttryckt som absoluta tal och % förutspått).

3.4.9. Patientrapporterade utfall (PRO): CAT®-poäng (COPD Assessment Test), mMRC-dyspnéskala (modifierat Medical Research Council) 3.4.10. Avbildningsvariabler: en datortomografi med låg dos kommer att utföras av var och en av deltagarna i gruppen friska rökare och KOL, för att bestämma omfattningen av områdena med emfysem (uttryckt som %LAA- procent av områden med låg försvagning) och luftvägsfacket (uttryckt ad %WA- bredd på luftvägsväggen).

3.4.11. Blodbiomarkörer: ett perifert blodprov kommer att tas från varje deltagare för att bestämma eosinofiler i perifert blod (uttryckt som totalt antal eosinofiler och procent av totalt antal leukocyter), perifert PMN (uttryckt som totalt antal PMN och procent av totalt antal leukocyter) , CPR (C-reaktivt protein) och fibrinogen.

3.4.12. CPC-isolering i perifert blod: CPC-isoleringstekniken som beskrivs ovan är faktiskt skyddad av en provisorisk spansk patentansökan (P201730724)