Isolering av sirkulerende lungeceller ved KOLS og dens sammenheng med klinisk relevante utfall (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTESE 1.1. HOVEDHYPOTESE.

   • CPC-isolasjon er hyppig hos KOLS-pasienter og også (til et lavere nivå) hos røykere uten KOLS, men er ikke mulig hos friske ikke-røykere.
   • CPC-isolasjon er relatert til viktige kliniske utfall ved KOLS. 1.2. SEKUNDÆR HYPOTESE.
   • CPC-isolasjon i KOLS er relatert til en høyere grad av reduksjon av lungefunksjon, målt ved endringer i FEV1 i løpet av en 3-års periode.
   • CPC-isolasjon ved KOLS er relatert til indirekte mål på emfysem (DLCO og kCO).
   • Isolering av CPC hos KOLS-pasienter er relatert til en høyere risiko for eksacerbasjoner under oppfølging.
   • Isolering av CPC ved KOLS er relatert til en høyere symptombyrde, målt ved standardiserte spørreskjemaer som CAT (COPD Assessment Test) og mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • Isolering av CPC ved KOLS er hyppigere ettersom sykdommen utvikler seg til en mer alvorlig sykdom.
   • Isolering av CPC ved KOLS er relatert til en høyere grad av radiologisk emfysem, målt ved %LAA (prosentandel av områder med lav attenuering).
2. UTFALL. 2.1. PRIMÆRT UTKOMST 2.1.1. For å evaluere prevalensen av CPC-isolasjon i perifert blod fra KOLS-pasienter, røykende og ikke-røykende friske kontroller med en patentert væskebiopsiteknikk.

2.2. SEKUNDÆRE RESULTAT 2.2.1. For å fastslå om det er forskjeller mellom CPCs isolasjonsrater fra KOLS-pasienter, røykende og ikke-røykende friske kontroller 2.2.2. For å evaluere forholdet mellom CPCs isolasjon og graden av parenkymal ødeleggelse og empysem uttrykt som DLCO og kCO.

2.2.3. For å evaluere forholdet mellom CPCs isolasjon og emfysemgrad uttrykt som CT-skanningsmålinger (% LAA).

2.2.4. For å evaluere forholdet mellom historisk FEV1-nedgang og CPC-isolasjon hos KOLS-pasienter.

2.2.5. For å evaluere sammenhengen mellom potensiell 1 års FEV1-nedgang og CPC-isolasjon hos KOLS-pasienter.

2.2.6. For å evaluere virkningen av CPC-isolasjon på forverring av HRQoL i KOLS ved å bruke CAT-score ved baseline og endring fra baseline i løpet av 1 års oppfølging.

2.2.7. For å evaluere frekvensen av moderate og alvorlige eksaserbasjoner under 1-års oppfølging mellom KOLS-pasienter med og uten CPC-isolasjon etter justering for forstyrrende variabler 2.2.8. For å evaluere tiden til første moderate og alvorlige forverring i løpet av 1-års oppfølging mellom KOLS-pasienter med og uten CPC-isolasjon etter justering for forstyrrende variabler.

2.2.9. For å evaluere frekvensen av moderate og alvorlige eksacerbasjoner i løpet av 1-års oppfølging mellom forsøkspersoner med og uten CPC-isolasjon etter justering for forstyrrende variabler 2.2.10. For å evaluere om det er forskjeller i frekvensen av CPC-isolasjon mellom de pasientene med tidlig innsettende KOLS (definert som de med KOLS før 60 år) og de med normal begynnende KOLS (definert som de med KOLS etter 60 år).

2.2.11. For å evaluere tiden til første moderate og alvorlige forverring i løpet av 1-års oppfølging mellom forsøkspersoner med og uten CPC-isolasjon etter justering for forstyrrende variabler 2.2.12. For å evaluere virkningen av CPC-isolasjon på forverring av HRQoL hos røykende personer ved å bruke CAT-score ved baseline og endring fra baseline i løpet av 1 års oppfølging.

2.2.13. For å evaluere forholdet mellom potensiell 1 års FEV1-nedgang og CPC-isolasjon i røyke- og ikke-røykere kontroller. 3. MATERIALE OG METODER 3.1. STUDIEDESIGN Denne studien er utformet som en observasjons-, longitudinell studie, med ett års oppfølgingsrekruttering av deltakere ved et respiratorisk utpasientkontor.

3.2. STUDIEBEFOLKNING. 3.2.1. Friske ikke-røykere (n=20): voksne over 35 år, aldri røykere, uten betydelig luftveissykdom.

3.2.2. Friske røykere (n=30): voksne i alderen ≥ 35 år, tidligere eller nåværende røykere med en røykehistorie på minst 10 pakkeår, med normal lungefunksjon (FEV1/FVC >0,70 og FEV1 og FVC > 80 % spådd ).

3.2.3. KOLS-pasienter (n=100): voksne i alderen ≥ 35 år, tidligere eller nåværende røykere med en røykehistorie på minst 10 pakkeår, med 2 års tidligere KOLS-diagnose (FEV1/FVC postbronchodilatador < 0,7) og regelmessig inhalert behandling.

3.3. INKLUSJONS- OG EXKLUSJONSKRITERIER: 3.3.1. Inklusjonskriterier 3.3.1.1. Voksne over 35 år. 3.3.1.2. Pasienter som har gitt skriftlig informert samtykke 3.3.1.3. Fravær av luftveisinfeksjon eller KOLS-forverring i de 4 foregående ukene til baseline-besøket.

3.3.2. Eksklusjonskriterier 3.3.2.1. Andre luftveistilstander bortsett fra KOLS, som tidligere diagnose bronkial astma, obstruktiv søvnapné, idiopatisk lungefibrose, lungetuberkulose, alfa1-antitrypsinmangel.

3.3.2.2. Nåværende eller tidligere krefthistorie (selv om pasienten har blitt diagnostisert >5 år og det ikke er tegn på tilbakefall av sykdommen).

3.3.2.3. Uvilje til å utføre lungefunksjonstest eller CT-skanning. 3.3.2.4. Deltakelse i en annen undersøkelsesstudie eller klinisk studie. 3.4. STUDIEVARIABLER. 3.4.1. Demografiske variabler: demografiske data om kjønn, alder, antropometriske egenskaper, etnisitet.

3.4.2. Giftige vaner: tobakksforbruk (uttrykt som pakkeår), nåværende eller tidligere røyker, alkoholmisbrukshistorie, narkotikamisbrukshistorie.

3.4.3. Sykehistorie: tidligere og samtidige sykdommer, alder siden diagnose, historie med kardiovaskulær sykdom, historie med metabolsk syndrom, komorbiditetsindekser (Charlson-indeks, COTE-indeks).

3.4.4. Farmakologisk behandling: nåværende orale farmakologiske behandlinger (dose, frekvens og eksponeringshistorie), nåværende inhalasjonsbehandlinger (dose, frekvens og eksponeringshistorie) klassifisert som LAMA monoterapi, LABA monoterapi, ICS/LABA FDC, ICS/LABA ikke-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, enkel trippelterapi (ICS/LABA/LAMA FDC), delt trippelterapi (ICS/LABA pluss LAMA), iPDE4.

3.4.5. Ikke-farmakologisk behandling: oksygenbruk (daglige timer, tid siden første resept, oksygenstrøm), ikke-invasiv mekanisk ventilasjon (daglig bruk, tid siden første resept), lungerehabilitering.

3.4.6. KOLS-variabler: alder ved diagnose, KOLS-fenotype (hyppig eksacerbator, kronisk bronkitt, emfysem-predominant, ACO), GOLD 2017-grad (A-B-C-D) alvorlighetsgrad av luftstrømbegrensning (basert på predikert FEV1 %), alvorlighetsgrad av sykdom basert på flerdimensjonale skårer (BODE) , BODEx-indekser), lungefunksjonsnedgang (fra forrige 2 år til slutten av ett års oppfølging, uttrykt som årlig nedgang av FEV1 i ml/år).

3.4.7. KOLS-eksaserbasjoner: moderate eksaserbasjoner er definert som en endring i luftveissymptomer som går utover den daglige variasjonen og trenger systemiske kortikosteroider og/eller antibiotikaresept. Alvorlige eksaserbasjoner er definert som en endring i luftveissymptomer som går utover den daglige variasjonen og trenger sykehusinnleggelse eller ED i mer enn 24 timer.

3.4.8. Lungefunksjonstester (PFT):

• Spirometriske målinger (FEV1 mL, FEV1 % predikert, FVC mL, FVC % predikert, FEV1/FVC) og post bronkodilatator (∆ FEV1mL; ∆ FEV1%) etter inhalasjon av 400 mcgr salbutamol.
• Kroppsplettismografimålinger: FRC (uttrykt som mL og % predikert), RV (uttrykt som mL og % predikert), TLC (uttrykt som mL og % predikert) og RV/TLC-forhold.
• Diffusjonskapasitetsoverføring for CO-målinger: DLCO (uttrykt som absolutte tall og % predikert), kCO (uttrykt som absolutte tall og % predikert).

3.4.9. Pasientrapporterte utfall (PROs): CAT®-score (COPD Assessment Test), mMRC dyspnéskala (modifisert Medical Research Council) 3.4.10. Bildevariabler: en lavdose CT-skanning vil bli utført hos hver av deltakerne i gruppen friske røykere og KOLS, for å bestemme omfanget av områdene med emfysem (uttrykt som %LAA- prosentandel av områder med lav attenuering) og luftveisrommet (uttrykt ad %WA- bredden på luftveisveggen).

3.4.11. Blodbiomarkører: en perifer blodprøve vil bli innhentet hos hver deltaker for å bestemme eosinofiler i perifert blod (uttrykt som totalt antall eosinofiler og prosentandel fra totalt antall leukocytter), perifert PMN (uttrykt som totalt antall PMN og prosent av totalt antall leukocytter) , HLR (C-reaktivt protein) og fibrinogen.

3.4.12. CPC-isolering i perifert blod: CPC-isolasjonsteknikken beskrevet ovenfor er faktisk beskyttet av en foreløpig spansk patentsøknad (P201730724)