Isolierung zirkulierender Lungenzellen bei COPD und ihre Beziehung zu klinisch relevanten Ergebnissen (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTHESE 1.1. HAUPTHYPOTHESE.

   • Die CPC-Isolierung ist bei COPD-Patienten und auch (in geringerem Maße) bei Rauchern ohne COPD häufig, bei gesunden Nichtrauchern jedoch nicht möglich.
   • Die CPC-Isolation steht im Zusammenhang mit wichtigen klinischen Ergebnissen bei COPD. 1.2. SEKUNDÄRE HYPOTHESE.
   • Die CPC-Isolation bei COPD steht im Zusammenhang mit einer höheren Abnahmerate der Lungenfunktion, gemessen an Veränderungen des FEV1 während eines Zeitraums von 3 Jahren.
   • Die CPC-Isolation bei COPD steht im Zusammenhang mit indirekten Messungen des Emphysems (DLCO und kCO).
   • Die Isolierung von CPCs bei COPD-Patienten ist mit einem höheren Exazerbationsrisiko während der Nachsorge verbunden.
   • Die Isolierung von CPCs bei COPD ist mit einer höheren Symptomlast verbunden, gemessen anhand standardisierter Fragebögen wie CAT (COPD Assessment Test) und mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • Die Isolierung von CPCs bei COPD ist häufiger, wenn die Krankheit zu einer schwereren Krankheit fortschreitet.
   • Die Isolierung von CPCs bei COPD ist mit einem höheren Ausmaß an radiologischem Emphysem verbunden, gemessen als %LAA (Prozentsatz der Bereiche mit geringer Dämpfung).
2. ERGEBNISSE. 2.1. PRIMÄRER ERGEBNIS 2.1.1. Bewertung der Prävalenz der Isolierung von CPCs im peripheren Blut von COPD-Patienten, rauchenden und nicht rauchenden gesunden Kontrollpersonen mit einer patentierten Flüssigbiopsie-Technik.

2.2. SEKUNDÄRE ERGEBNISSE 2.2.1. Feststellung, ob es Unterschiede zwischen den CPC-Isolationsraten von COPD-Patienten, rauchenden und nicht rauchenden gesunden Kontrollpersonen gibt 2.2.2. Bewertung der Beziehung zwischen der CPC-Isolation und dem Grad der parenchymalen Zerstörung und des Empyshema, ausgedrückt als DLCO und kCO.

2.2.3. Bewertung der Beziehung zwischen CPC-Isolation und Emphysemgrad, ausgedrückt als CT-Scan-Messungen (% LAA).

2.2.4. Bewertung der Beziehung zwischen historischem FEV1-Abfall und CPC-Isolation bei COPD-Patienten.

2.2.5. Bewertung der Beziehung zwischen dem voraussichtlichen 1-Jahres-FEV1-Abfall und der CPC-Isolation bei COPD-Patienten.

2.2.6. Bewertung der Auswirkung der CPC-Isolation auf die Verschlechterung der HRQoL bei COPD unter Verwendung von CAT-Scores zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber dem Studienbeginn während der 1-jährigen Nachbeobachtung.

2.2.7. Bewertung der Rate mittelschwerer und schwerer Exazerbationen während der 1-jährigen Nachbeobachtung zwischen COPD-Patienten mit und ohne CPC-Isolation nach Anpassung für Störvariablen 2.2.8. Bewertung der Zeit bis zur ersten moderaten und schweren Exazerbation während der 1-Jahres-Follow-up zwischen COPD-Patienten mit und ohne CPC-Isolation nach Anpassung für Störvariablen.

2.2.9. Bewertung der Rate mittelschwerer und schwerer Exazerbationen während der 1-Jahres-Follow-up zwischen Probanden mit und ohne CPC-Isolation nach Anpassung für Störvariablen 2.2.10. Bewertung, ob es Unterschiede in der CPC-Isolationsrate zwischen Patienten mit früh einsetzender COPD (definiert als solche mit COPD vor dem 60. Lebensjahr) und solchen mit normal einsetzender COPD (definiert als solche mit COPD nach dem 60. Lebensjahr) gibt.

2.2.11. Bewertung der Zeit bis zur ersten mittelschweren und schweren Exazerbation während der 1-jährigen Nachbeobachtung zwischen Patienten mit und ohne CPC-Isolation nach Anpassung für Störvariablen 2.2.12. Bewertung der Auswirkungen der CPC-Isolation auf die Verschlechterung der HRQoL bei rauchenden Probanden unter Verwendung von CAT-Scores zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber dem Studienbeginn während der 1-jährigen Nachbeobachtung.

2.2.13. Es sollte die Beziehung zwischen dem prospektiven 1-Jahres-FEV1-Abfall und der CPC-Isolation bei rauchenden und nicht rauchenden Kontrollen bewertet werden. 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1. STUDIENDESIGN Diese Studie ist als Beobachtungs-Längsschnittstudie konzipiert, mit einjähriger Nachbeobachtung, bei der Teilnehmer in einer Praxis für Atemwegspatienten rekrutiert werden.

3.2. STUDIENBEVÖLKERUNG. 3.2.1. Gesunde Nichtraucher (n=20): Erwachsene über 35 Jahre, nie Raucher, ohne nennenswerte Atemwegserkrankung.

3.2.2. Gesunde Raucher (n=30): Erwachsene im Alter von ≥ 35 Jahren, ehemalige oder aktuelle Raucher mit einer Rauchergeschichte von mindestens 10 Packungsjahren, mit normaler Lungenfunktion (FEV1/FVC > 0,70 und FEV1 und FVC > 80 % des Sollwerts). ).

3.2.3. COPD-Patienten (n=100): Erwachsene im Alter von ≥ 35 Jahren, ehemalige oder aktuelle Raucher mit einer Rauchergeschichte von mindestens 10 Packungsjahren, mit einer 2 Jahre zurückliegenden COPD-Diagnose (FEV1/FVC postbronchodilatator < 0,7) und regelmäßiger Inhalation Behandlung.

3.3. EINSCHLUSS- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN: 3.3.1. Einschlusskriterien 3.3.1.1. Erwachsene über 35 Jahre. 3.3.1.2. Patienten mit schriftlicher Einverständniserklärung 3.3.1.3. Keine Atemwegsinfektion oder COPD-Exazerbation in den 4 Wochen vor dem Basisbesuch.

3.3.2. Ausschlusskriterien 3.3.2.1. Andere Atemwegserkrankungen außer COPD, wie z. B. frühere Diagnose von Bronchialasthma, obstruktiver Schlafapnoe, idiopathischer Lungenfibrose, Lungentuberkulose, Alpha1-Antitrypsin-Mangel.

3.3.2.2. Aktuelle oder frühere Krebsanamnese (auch wenn der Patient >5 Jahre diagnostiziert wurde und es keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit gibt).

3.3.2.3. Unwilligkeit, einen Lungenfunktionstest oder CT-Scan durchzuführen. 3.3.2.4. Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie oder klinischen Studie. 3.4. STUDIENVARIABLEN. 3.4.1. Demografische Variablen: Demografische Daten zu Geschlecht, Alter, anthropometrischen Merkmalen, ethnischer Zugehörigkeit.

3.4.2. Toxische Gewohnheiten: Tabakkonsum (ausgedrückt als Packungsjahre), aktueller oder ehemaliger Raucher, Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.

3.4.3. Anamnese: Vor- und Begleiterkrankungen, Alter seit Diagnose, Vorgeschichte kardiovaskulärer Erkrankungen, Vorgeschichte metabolisches Syndrom, Komorbiditäts-Indizes (Charlson-Index, COTE-Index).

3.4.4. Pharmakologische Behandlung: aktuelle orale pharmakologische Behandlungen (Dosis, Häufigkeit und Expositionsgeschichte), aktuelle inhalative Behandlungen (Dosis, Häufigkeit und Expositionsgeschichte) klassifiziert als LAMA-Monotherapie, LABA-Monotherapie, ICS/LABA-FDC, ICS/LABA-Nicht-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, Single Triple Therapy (ICS/LABA/LAMA FDC), Split Triple Therapy (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Nicht-pharmakologische Behandlung: Sauerstoffverbrauch (tägliche Stunden, Zeit seit der ersten Verschreibung, Sauerstofffluss), nicht-invasive mechanische Beatmung (täglicher Gebrauch, Zeit seit der ersten Verschreibung), pulmonale Rehabilitation.

3.4.6. COPD-Variablen: Alter bei Diagnose, COPD-Phänotyp (häufiger Exazerbator, chronische Bronchitis, Emphysem – vorherrschend, ACO), GOLD 2017-Grad (A-B-C-D) Schweregrad der Luftstromeinschränkung (basierend auf FEV1 % des Sollwerts), Schweregrad der Erkrankung basierend auf multidimensionalen Scores (BODE , BODEx-Indizes), Abnahme der Lungenfunktion (von den letzten 2 Jahren bis zum Ende der einjährigen Nachbeobachtung, ausgedrückt als annualisierte Abnahmerate von FEV1 in ml/Jahr).

3.4.7. COPD-Exazerbationen: Moderate Exazerbationen sind definiert als eine Veränderung der Atemwegssymptome, die über die tägliche Schwankung hinausgeht und systemische Kortikosteroide und/oder die Verschreibung von Antibiotika erfordert. Schwere Exazerbationen sind definiert als eine Veränderung der Atemwegssymptome, die über die tägliche Schwankung hinausgeht und eine Krankenhauseinweisung oder Notaufnahme für mehr als 24 Stunden erfordert.

3.4.8. Lungenfunktionstests (PFTs):

• Spirometrische Messungen (FEV1 ml, FEV1 % vorhergesagt, FVC ml, FVC % vorhergesagt, FEV1/FVC) und nach Bronchodilatation (∆ FEV1 ml; ∆ FEV1 %) nach Inhalation von 400 mcgr Salbutamol.
• Body-Plettismographie-Messungen: FRC (ausgedrückt als ml und % vorhergesagt), RV (ausgedrückt als ml und % vorhergesagt), TLC (ausgedrückt als ml und % vorhergesagt) und RV/TLC-Verhältnis.
• Übertragung der Diffusionskapazität für CO-Messungen: DLCO (ausgedrückt als absolute Zahlen und % vorhergesagt), kCO (ausgedrückt als absolute Zahlen und % vorhergesagt).

3.4.9. Patient Reported Outcomes (PROs): CAT®-Score (COPD Assessment Test), mMRC-Dyspnoe-Skala (modifiziertes Medical Research Council) 3.4.10. Bildgebende Variablen: Bei jedem Teilnehmer in der Gruppe der gesunden Raucher und COPD wird ein Niedrigdosis-CT-Scan durchgeführt, um das Ausmaß der Emphysembereiche (ausgedrückt als %LAA-Prozentsatz der Bereiche mit geringer Dämpfung) und zu bestimmen des Atemwegskompartiments (ausgedrückt als %WA-Breite der Atemwegswand).

3.4.11. Blut-Biomarker: Bei jedem Teilnehmer wird eine periphere Blutprobe entnommen, um die Eosinophilen im peripheren Blut (ausgedrückt als Gesamtzahl der Eosinophilen und Prozentsatz der Gesamtzahl der Leukozyten), periphere PMN (ausgedrückt als Gesamtzahl der PMN und Prozentsatz der Gesamtzahl der Leukozyten) zu bestimmen. , CPR (C-reaktives Protein) und Fibrinogen.

3.4.12. Isolierung von CPCs in peripherem Blut: Die oben beschriebene Technik zur Isolierung von CPCs ist derzeit durch eine vorläufige spanische Patentanmeldung (P201730724) geschützt.