Isolamento de células pulmonares circulantes na DPOC e sua relação com desfechos clínicos relevantes (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HIPÓTESE 1.1. HIPÓTESE PRINCIPAL.

   • O isolamento de CPCs é frequente em pacientes com DPOC e também (em menor grau) em fumantes sem DPOC, mas não é possível em não fumantes saudáveis.
   • O isolamento dos CPCs está relacionado a desfechos clínicos importantes na DPOC. 1.2. HIPÓTESE SECUNDÁRIA.
   • O isolamento de CPCs na DPOC está relacionado a uma maior taxa de declínio da função pulmonar, medida por mudanças no VEF1 durante um período de 3 anos.
   • O isolamento de CPCs na DPOC está relacionado a medidas indiretas de enfisema (DLCO e kCO).
   • O isolamento de CPCs em pacientes com DPOC está relacionado a um maior risco de exacerbações durante o seguimento.
   • O isolamento de CPCs na DPOC está relacionado a uma maior carga de sintomas, medidos por questionários padronizados como CAT (COPD Assessment Test) e mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • O isolamento de CPCs na DPOC é mais frequente à medida que a doença progride para uma doença mais grave.
   • O isolamento dos CPCs na DPOC está relacionado a uma maior extensão do enfisema radiológico, medido pelo %LAA (percentual de áreas de baixa atenuação).
2. RESULTADOS. 2.1. RESULTADO PRIMÁRIO 2.1.1. Avaliar a prevalência do isolamento de CPCs no sangue periférico de pacientes com DPOC, controles saudáveis ​​fumantes e não fumantes com uma técnica patenteada de biópsia líquida.

2.2. RESULTADOS SECUNDÁRIOS 2.2.1. Estabelecer se existem diferenças entre as taxas de isolamento de CPCs de pacientes com DPOC, controles saudáveis ​​fumantes e não fumantes 2.2.2. Avaliar a relação entre o isolamento de CPCs e o grau de destruição do parênquima e empiesema expresso como DLCO e kCO.

2.2.3. Avaliar a relação entre isolamento de CPCs e grau de enfisema expresso em medidas tomográficas (% LAA).

2.2.4. Avaliar a relação entre declínio histórico do VEF1 e isolamento de CPCs em pacientes com DPOC.

2.2.5. Avaliar a relação entre o declínio prospectivo do VEF1 em 1 ano e o isolamento de CPCs em pacientes com DPOC.

2.2.6. Avaliar o impacto do isolamento dos CPCs na deterioração da QVRS na DPOC usando os escores do CAT no início do estudo e a mudança do início do estudo durante 1 ano de acompanhamento.

2.2.7. Avaliar a taxa de exacerbações moderadas e graves durante 1 ano de acompanhamento entre pacientes com DPOC com e sem isolamento de CPCs após ajuste para variáveis ​​de confusão 2.2.8. Avaliar o tempo até a primeira exacerbação moderada e grave durante o acompanhamento de 1 ano entre pacientes com DPOC com e sem isolamento de CPCs após ajuste para variáveis ​​de confusão.

2.2.9. Avaliar a taxa de exacerbações moderadas e graves durante 1 ano de acompanhamento entre indivíduos com e sem isolamento de CPCs após ajuste para variáveis ​​de confusão 2.2.10. Avaliar se há diferenças na taxa de isolamento de CPCs entre pacientes com DPOC de início precoce (definidos como aqueles com DPOC antes dos 60 anos de idade) e aqueles com DPOC de início normal (definidos como aqueles com DPOC após os 60 anos de idade).

2.2.11. Avaliar o tempo até a primeira exacerbação moderada e grave durante 1 ano de acompanhamento entre indivíduos com e sem isolamento de CPCs após ajuste para variáveis ​​de confusão 2.2.12. Avaliar o impacto do isolamento dos CPCs na deterioração da QVRS em fumantes usando os escores CAT no início do estudo e a mudança do início do estudo durante 1 ano de acompanhamento.

2.2.13. Avaliar a relação entre o declínio prospectivo do VEF1 em 1 ano e o isolamento de CPCs em controles fumantes e não fumantes. 3. MATERIAL E MÉTODOS 3.1. DESENHO DO ESTUDO Este estudo foi concebido como um estudo observacional, longitudinal, com acompanhamento de um ano - recrutamento de participantes em um consultório de pacientes respiratórios.

3.2. POPULAÇÃO DE ESTUDO. 3.2.1. Não fumadores saudáveis ​​(n=20): adultos com idade superior a 35 anos, nunca fumadores, sem doença respiratória significativa.

3.2.2. Fumantes saudáveis ​​(n=30): adultos com idade ≥ 35 anos, ex-fumantes ou atuais, com história tabágica de pelo menos 10 maços-ano, com função pulmonar normal (VEF1/CVF >0,70 e VEF1 e CVF > 80% do previsto ).

3.2.3. Pacientes com DPOC (n=100): adultos com idade ≥ 35 anos, ex-fumantes ou fumantes atuais com história tabágica de pelo menos 10 maços-ano, com diagnóstico de DPOC há 2 anos (VEF1/CVF pós-broncodilatador < 0,7) e inalação regular tratamento.

3.3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO: 3.3.1. Critérios de inclusão 3.3.1.1. Adultos com mais de 35 anos. 3.3.1.2. Doentes que tenham dado consentimento informado por escrito 3.3.1.3. Ausência de infecção respiratória ou exacerbação da DPOC nas 4 semanas anteriores à consulta inicial.

3.3.2. Critérios de exclusão 3.3.2.1. Outra condição respiratória além da DPOC, como diagnóstico prévio de asma brônquica, apneia obstrutiva do sono, fibrose pulmonar idiopática, tuberculose pulmonar, deficiência de alfa1 antitripsina.

3.3.2.2. Histórico de câncer atual ou anterior (mesmo que o paciente tenha sido diagnosticado há mais de 5 anos e não haja evidência de recorrência da doença).

3.3.2.3. Falta de vontade de realizar teste de função pulmonar ou tomografia computadorizada. 3.3.2.4. Participação em outro estudo investigativo ou ensaio clínico. 3.4. VARIÁVEIS DE ESTUDO. 3.4.1. Variáveis ​​demográficas: dados demográficos sobre sexo, idade, características antropométricas, etnia.

3.4.2. Hábitos tóxicos: consumo de tabaco (expresso em maços-ano), fumante atual ou ex-fumante, histórico de abuso de álcool, histórico de abuso de drogas.

3.4.3. Histórico médico: doenças prévias e concomitantes, idade desde o diagnóstico, histórico de doença cardiovascular, histórico de síndrome metabólica, índices de comorbidade (índice de Charlson, índice COTE).

3.4.4. Tratamento farmacológico: tratamentos farmacológicos orais atuais (dose, frequência e histórico de exposição), tratamentos inalatórios atuais (dose, frequência e histórico de exposição) classificados como monoterapia LAMA, monoterapia LABA, ICS/LABA FDC, ICS/LABA não-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA não FDC, terapia tripla única (ICS/LABA/LAMA FDC), terapia tripla dividida (ICS/LABA mais LAMA), iPDE4.

3.4.5. Tratamento não farmacológico: uso de oxigênio (horas diárias, tempo desde a primeira prescrição, fluxo de oxigênio), ventilação mecânica não invasiva (uso diário, tempo desde a primeira prescrição), reabilitação pulmonar.

3.4.6. Variáveis ​​da DPOC: idade no diagnóstico, fenótipo da DPOC (exacerbação frequente, bronquite crônica, enfisema predominante, ACO), grau GOLD 2017 (A-B-C-D), gravidade da limitação do fluxo aéreo (com base no VEF1% previsto), gravidade da doença com base em pontuações multidimensionais (BODE , índices BODEx), declínio da função pulmonar (desde os 2 anos anteriores até o final do acompanhamento de um ano, expresso como taxa anualizada de declínio do VEF1 em mL/ano).

3.4.7. Exacerbações da DPOC: as exacerbações moderadas são definidas como uma alteração dos sintomas respiratórios que vai além da variação diária e necessita de prescrição de corticosteroides sistêmicos e/ou antibióticos. As exacerbações graves são definidas como uma alteração nos sintomas respiratórios que vai além da variação diária e requer internação hospitalar ou emergência por mais de 24 horas.

3.4.8. Testes de função pulmonar (PFTs):

• Medidas espirométricas (FEV1 mL, FEV1% previsto, FVC mL, FVC% previsto, FEV1/FVC) e pós-broncodilatador (∆ FEV1mL; ∆ FEV1%) após inalação de 400 mcgr de salbutamol.
• Medidas de pletismografia corporal: CRF (expresso em mL e % previsto), VR (expresso em mL e % previsto), CPT (expresso em mL e % previsto) e razão RV/CPT.
• Transferência da capacidade de difusão para medições de CO: DLCO (expresso como números absolutos e % previsto), kCO (expresso como números absolutos e % previsto).

3.4.9. Resultados relatados pelo paciente (PROs): pontuação CAT® (Teste de Avaliação de DPOC), escala de dispneia mMRC (Conselho de Pesquisa Médica modificado) 3.4.10. Variáveis ​​de imagem: uma tomografia computadorizada de baixa dose será realizada em cada um dos participantes do grupo de fumantes saudáveis ​​e DPOC, a fim de determinar a extensão das áreas de enfisema (expressas em %LAA- porcentagem de áreas de baixa atenuação) e o compartimento das vias aéreas (expresso ad %WA- largura da parede das vias aéreas).

3.4.11. Biomarcadores de sangue: uma amostra de sangue periférico será obtida em cada participante para determinar eosinófilos no sangue periférico (expresso como contagem total de eosinófilos e porcentagem da contagem total de leucócitos), PMN periférico (expresso como contagem total de PMN e porcentagem da contagem total de leucócitos) , RCP (proteína C reativa) e fibrinogênio.

3.4.12. Isolamento de CPCs em sangue periférico: A técnica de isolamento de CPCs descrita acima é, na verdade, protegida por um pedido provisório de patente espanhola (P201730724)