Kiertävien keuhkosolujen eristäminen COPD:ssä ja sen suhde kliinisiin tuloksiin (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTEESI 1.1. PÄÄHYPOTEESI.

   • CPC:n eristäminen on yleistä keuhkoahtaumatautipotilailla ja myös (alemmalla tasolla) tupakoitsijoilla, joilla ei ole keuhkoahtaumatautia, mutta se ei ole mahdollista terveillä tupakoimattomilla.
   • CPC:n eristäminen liittyy keuhkoahtaumatautiin liittyviin tärkeisiin kliinisiin tuloksiin. 1.2. TOISSIJAINEN HYPOTEESI.
   • CPC:n eristäminen COPD:ssä liittyy korkeampaan keuhkojen toiminnan heikkenemisnopeuteen mitattuna FEV1:n muutoksilla kolmen vuoden aikana.
   • CPC:n eristäminen COPD:ssä liittyy epäsuoriin emfyseeman mittauksiin (DLCO ja kCO).
   • CPC:iden eristäminen COPD-potilailla liittyy suurempaan pahenemisriskiin seurannan aikana.
   • CPC:iden eristäminen keuhkoahtaumatautiin liittyy suurempaan oiremäärään, joka mitataan standardoiduilla kyselylomakkeilla, kuten CAT (COPD Assessment Test) ja mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • CPC:iden eristäminen COPD:ssä on yleisempää sairauden edetessä vakavammaksi sairaudeksi.
   • CPC:iden eristäminen keuhkoahtaumatautiin liittyy radiologisen emfyseeman suurempaan määrään, mitattuna %LAA:lla (alhaisen vaimennusalueen prosenttiosuus).
2. TULOKSET. 2.1. ENSISIJAINEN TULOS 2.1.1. Arvioida CPC-erityksen esiintyvyys keuhkoahtaumatautipotilaiden, tupakoivien ja tupakoimattomien terveiden kontrollien perifeerisessä veressä patentoidulla nestebiopsiatekniikalla.

2.2. TOISIJAISET TULOKSET 2.2.1. Sen selvittäminen, onko eroja CPC-potilaiden eristysasteessa keuhkoahtaumapotilaista, tupakoimattomista ja tupakoimattomista terveistä verrokeista 2.2.2. Arvioida CPC:iden eristyksen ja parenkymaalisen tuhoutumisen asteen ja empyseeman välinen suhde ilmaistuna DLCO:na ja kCO:na.

2.2.3. CPC:n eristämisen ja emfyseeman asteen välisen suhteen arvioimiseksi CT-skannausmittauksina (% LAA).

2.2.4. Arvioida historiallisen FEV1:n laskun ja CPC:n eristämisen välistä suhdetta keuhkoahtaumatautipotilailla.

2.2.5. Arvioida suhdetta tulevan 1 vuoden FEV1:n laskun ja CPC-eristyksen välillä COPD-potilailla.

2.2.6. Arvioida CPC-erittelyn vaikutusta keuhkoahtaumatautien HRQoL:n heikkenemiseen käyttämällä CAT-pisteitä lähtötilanteessa ja muutosta lähtötilanteesta yhden vuoden seurannan aikana.

2.2.7. Keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden osuuden arvioiminen 1 vuoden seurannan aikana keuhkoahtaumatautipotilaiden välillä, joilla on CPC-erotus ja ilman eristystä hämmentäviä muuttujia koskevan mukautuksen jälkeen 2.2.8. Arvioida aika ensimmäiseen keskivaikeaan ja vaikeaan pahenemiseen vuoden mittaisen seurannan aikana keuhkoahtaumatautipotilaiden välillä, joilla on CPC-erotus tai ei, sen jälkeen kun se on mukautettu häiritseviin muuttujiin.

2.2.9. Keskivaikeiden ja vakavien pahenemisvaiheiden osuuden arvioiminen 1 vuoden seurannan aikana CPC-erotuksen saaneiden ja eristämättömien koehenkilöiden välillä hämmentäviä muuttujia koskevan mukautuksen jälkeen 2.2.10. Arvioida, onko CPC:n eristäytymisasteessa eroja niiden potilaiden välillä, joilla on varhain alkanut keuhkoahtaumatauti (määritelty potilaiksi, joilla on keuhkoahtaumatauti ennen 60 vuoden ikää) ja potilailla, joilla on normaali keuhkoahtaumatauti (määritelty potilaiksi, joilla on keuhkoahtaumatauti 60 vuoden iän jälkeen).

2.2.11. Arvioida aika ensimmäiseen kohtalaiseen ja vakavaan pahenemiseen 1 vuoden seurannan aikana koehenkilöiden välillä, joilla on CPC-erotus tai ei, sen jälkeen, kun se on mukautettu hämmentäviä muuttujia varten 2.2.12. Arvioida CPC-eristyksen vaikutusta tupakoivien henkilöiden HRQoL:n heikkenemiseen käyttämällä CAT-pisteitä lähtötilanteessa ja muutosta lähtötasosta yhden vuoden seurannan aikana.

2.2.13. Arvioida suhdetta tulevan 1 vuoden FEV1:n laskun ja CPC-arvojen eristämisen välillä tupakoinnin ja tupakoimattomien kontrollien välillä. 3. AINEISTOT JA MENETELMÄT 3.1. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä tutkimus on suunniteltu havainnollistavaksi pitkittäistutkimukseksi, jossa vuoden mittainen seuranta-rekrytointi osallistuu potilaiden hengityksen uloshengitysosastolle.

3.2. TUTKIMUSVÄESTÖ. 3.2.1. Terveet tupakoimattomat (n=20): yli 35-vuotiaat aikuiset, eivät koskaan tupakoi, joilla ei ole merkittävää hengitystiesairauksia.

3.2.2. Terveet tupakoitsijat (n=30): ≥ 35-vuotiaat aikuiset, entiset tai nykyiset tupakoitsijat, joilla on tupakointi vähintään 10 pakkausvuotta ja joiden keuhkojen toiminta on normaali (FEV1/FVC > 0,70 ja FEV1 ja FVC > 80 % ennustettu ).

3.2.3. Keuhkoahtaumatautipotilaat (n = 100): ≥ 35-vuotiaat aikuiset, entiset tai nykyiset tupakoitsijat, joilla on tupakointi vähintään 10 pakkausvuotta, keuhkoahtaumatautidiagnoosi 2 vuotta (FEV1/FVC postbronchodilatador < 0,7) ja säännöllisesti hengitettynä hoitoon.

3.3. SISÄLTÖ- JA POISSULKEMIETOJA: 3.3.1. Sisällyttämiskriteerit 3.3.1.1. Yli 35-vuotiaat aikuiset. 3.3.1.2. Potilaat, jotka ovat antaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen 3.3.1.3. Hengitystieinfektion tai keuhkoahtaumatautien pahenemisen puuttuminen lähtötilanteen käyntiin edeltäneiden 4 viikon aikana.

3.3.2. Poissulkemiskriteerit 3.3.2.1. Muut hengityssairaudet keuhkoahtaumatautia lukuun ottamatta, kuten keuhkoastman aikaisempi diagnoosi, obstruktiivinen uniapnea, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotuberkuloosi, alfa1-antitrypsiinin puutos.

3.3.2.2. Nykyinen tai aiempi syöpähistoria (vaikka potilaalla olisi diagnosoitu yli 5 vuotta eikä taudin uusiutumisesta ole näyttöä).

3.3.2.3. Haluttomuus tehdä keuhkojen toimintatestiä tai CT-skannausta. 3.3.2.4. Osallistuminen toiseen tutkimustutkimukseen tai kliiniseen tutkimukseen. 3.4. TUTKIMUSMUUTTUJIA. 3.4.1. Demografiset muuttujat: demografiset tiedot sukupuolesta, iästä, antropometrisista ominaisuuksista, etnisyydestä.

3.4.2. Myrkylliset tavat: tupakointi (ilmaistuna pakkausvuosina), nykyinen tai entinen tupakoitsija, alkoholin käyttöhistoria, huumeiden väärinkäyttöhistoria.

3.4.3. Sairaushistoria: aiemmat ja samanaikaiset sairaudet, ikä diagnoosista, sydän- ja verisuonitautihistoria, metabolinen oireyhtymä, komorbiditeettiindeksit (Charlson-indeksi, COTE-indeksi).

3.4.4. Farmakologinen hoito: nykyiset oraaliset farmakologiset hoidot (annos, esiintymistiheys ja altistushistoria), nykyiset inhalaatiohoidot (annos, esiintymistiheys ja altistushistoria), jotka on luokiteltu LAMA-monoterapiaksi, LABA-monoterapiaksi, ICS/LABA FDC, ICS/LABA ei-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, yksittäinen kolmoisterapia (ICS/LABA/LAMA FDC), jaettu kolmoisterapia (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Ei-lääkehoito: hapen käyttö (päivittäiset tunnit, aika ensimmäisestä reseptistä, happivirtaus), ei-invasiivinen mekaaninen ventilaatio (päivittäinen käyttö, aika ensimmäisestä reseptistä), keuhkojen kuntoutus.

3.4.6. Keuhkoahtaumatautimuuttujat: ikä diagnoosin yhteydessä, keuhkoahtaumatautifenotyyppi (yleinen pahenemisvaihe, krooninen keuhkoputkentulehdus, emfyseema-dominoiva, ACO), GOLD 2017 -aste (A-B-C-D) ilmavirran rajoituksen vakavuus (perustuu ennustettuun FEV1 %:iin), sairauden vakavuus moniulotteisten pistemäärien perusteella (BODE) , BODEx-indeksit), keuhkojen toiminnan heikkeneminen (kahdesta edellisestä vuodesta yhden vuoden seurannan loppuun, ilmaistuna vuotuisena FEV1-arvon alenemisnopeudena ml/v).

3.4.7. Keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheet: Keskivaikeat pahenemisvaiheet määritellään hengitystieoireiden muutokseksi, joka ylittää päivittäisen vaihtelun ja vaatii systeemisiä kortikosteroideja ja/tai antibioottireseptiä. Vakavat pahenemisvaiheet määritellään hengitystieoireiden muutokseksi, joka ylittää päivittäisen vaihtelun ja vaatii sairaalahoitoa tai ED-hoitoa yli 24 tuntia.

3.4.8. Keuhkojen toimintakokeet (PFT:t):

• Spirometriset mittaukset (FEV1 ml, FEV1 % ennustettu, FVC ml, FVC % ennustettu, FEV1/FVC) ja keuhkoputkia laajentava lääke (∆ FEV1mL; ∆ FEV1 %) 400 mikrogramman salbutamolin inhalaation jälkeen.
• Kehon plettismografiamittaukset: FRC (ilmaistuna ml:na ja ennustettu prosentteina), RV (ilmaistuna ml:na ja ennustettu prosentteina), TLC (ilmaistuna ml:na ja ennustettu prosentteina) ja RV/TLC-suhde.
• Difuusiokapasiteetin siirto CO-mittauksille: DLCO (ilmaistuna absoluuttisina lukuina ja ennustettuina %), kCO (ilmaistuna absoluuttisina lukuina ja % ennustettuna).

3.4.9. Potilaan raportoimat tulokset (PRO:t): CAT®-pisteet (COPD Assessment Test), mMRC hengenahdistusasteikko (muokattu Medical Research Council) 3.4.10. Kuvantamismuuttujat: pieniannoksinen CT-skannaus tehdään jokaiselle terveiden tupakoitsijoiden ryhmän ja keuhkoahtaumatautien osanottajille emfyseeman alueiden laajuuden määrittämiseksi (ilmaistuna %LAA-prosenttiosuutena matalan vaimennuksen alueista) ja hengitystieosasto (ilmaistuna %WA- hengitysteiden seinämän leveys).

3.4.11. Veren biomarkkerit: jokaiselta osallistujalta otetaan perifeerisen veren keräysnäyte perifeerisen veren eosinofiilien määrittämiseksi (ilmaistuna eosinofiilien kokonaismääränä ja prosenttiosuutena leukosyyttien kokonaismäärästä), perifeerinen PMN (ilmaistuna PMN:n kokonaismääränä ja prosenttiosuutena leukosyyttien kokonaismäärästä) , CPR (C-reactive protein) ja fibrinogeeni.

3.4.12. CPC:iden eristäminen ääreisveressä: Edellä kuvattu CPC:n eristystekniikka on itse asiassa suojattu väliaikaisella espanjalaisella patenttihakemuksella (P201730724)