Isolatie van circulerende longcellen bij COPD en de relatie met klinisch relevante uitkomsten (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTHESE 1.1. BELANGRIJKSTE HYPOTHESE.

   • CPC-isolatie komt vaak voor bij COPD-patiënten en ook (in mindere mate) bij rokers zonder COPD, maar is niet mogelijk bij gezonde niet-rokers.
   • Isolatie van CPC's is gerelateerd aan belangrijke klinische uitkomsten bij COPD. 1.2. SECUNDAIRE HYPOTHESE.
   • CPC-isolatie bij COPD houdt verband met een snellere achteruitgang van de longfunctie, gemeten aan de hand van veranderingen in FEV1 gedurende een periode van 3 jaar.
   • CPC-isolatie bij COPD is gerelateerd aan indirecte metingen van emfyseem (DLCO en kCO).
   • Isolatie van CPC's bij COPD-patiënten is gerelateerd aan een hoger risico op exacerbaties tijdens de follow-up.
   • Isolatie van CPC's bij COPD is gerelateerd aan een hogere symptomenlast, gemeten met gestandaardiseerde vragenlijsten als CAT (COPD Assessment Test) en mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • Isolatie van CPC's bij COPD komt vaker voor naarmate de ziekte evolueert naar een ernstiger ziekte.
   • Isolatie van CPC's bij COPD is gerelateerd aan een hogere mate van radiologisch emfyseem, gemeten door %LAA (percentage lage attenuatiegebieden).
2. UITKOMSTEN. 2.1. PRIMAIRE UITKOMST 2.1.1. Om de prevalentie van CPC-isolatie in perifeer bloed van COPD-patiënten, rokende en niet-rokende gezonde controles te evalueren met een gepatenteerde vloeistofbiopsietechniek.

2.2. SECUNDAIRE UITKOMSTEN 2.2.1. Vaststellen of er verschillen zijn tussen de CPC-isolatiepercentages van COPD-patiënten, rokende en niet-rokende gezonde controles 2.2.2. Om de relatie tussen CPC-isolatie en de mate van parenchymale vernietiging en empysheem uitgedrukt als DLCO en kCO te evalueren.

2.2.3. Om de relatie tussen CPC-isolatie en emfyseemgraad te evalueren, uitgedrukt als CT-scanmetingen (% LAA).

2.2.4. Om de relatie tussen historische FEV1-afname en CPC-isolatie bij COPD-patiënten te evalueren.

2.2.5. Het evalueren van de relatie tussen toekomstige FEV1-daling na 1 jaar en CPC-isolatie bij COPD-patiënten.

2.2.6. Evalueren van de impact van isolatie van CPC's op verslechtering van de kwaliteit van leven bij COPD met behulp van CAT-scores bij baseline en verandering ten opzichte van baseline gedurende 1 jaar follow-up.

2.2.7. Evalueren van het aantal matige en ernstige exacerbaties gedurende 1 jaar follow-up tussen COPD-patiënten met en zonder CPC-isolatie na correctie voor verstorende variabelen 2.2.8. Het evalueren van de tijd tot de eerste matige en ernstige exacerbatie gedurende 1 jaar follow-up tussen COPD-patiënten met en zonder CPC-isolatie na correctie voor verstorende variabelen.

2.2.9. Evaluatie van het aantal matige en ernstige exacerbaties gedurende 1 jaar follow-up tussen proefpersonen met en zonder CPC-isolatie na correctie voor verstorende variabelen 2.2.10. Om te evalueren of er verschillen zijn in de mate van CPC-isolatie tussen patiënten met COPD met vroege aanvang (gedefinieerd als patiënten met COPD vóór de leeftijd van 60 jaar) en patiënten met COPD met normale aanvang (gedefinieerd als patiënten met COPD na de leeftijd van 60 jaar).

2.2.11. Evaluatie van de tijd tot de eerste matige en ernstige exacerbatie gedurende 1 jaar follow-up tussen proefpersonen met en zonder CPC-isolatie na correctie voor verstorende variabelen 2.2.12. Evalueren van de impact van isolatie van CPC's op verslechtering van de kwaliteit van leven bij rokende proefpersonen met behulp van CAT-scores bij baseline en verandering ten opzichte van baseline gedurende 1 jaar follow-up.

2.2.13. Evalueren van de relatie tussen verwachte FEV1-daling na 1 jaar en CPC-isolatie bij rokende en niet-rokende controles. 3. MATERIAAL EN METHODEN 3.1. ONDERZOEKSOPZET Dit onderzoek is opgezet als een observationeel, longitudinaal onderzoek met een follow-up van een jaar waarbij deelnemers worden geworven in een kantoor voor respiratoire patiënten.

3.2. STUDIE BEVOLKING. 3.2.1. Gezonde niet-rokers (n=20): volwassenen ouder dan 35 jaar, nooit gerookt, zonder significante luchtwegaandoeningen.

3.2.2. Gezonde rokers (n=30): volwassenen van ≥ 35 jaar oud, voormalige of huidige rokers met een rookgeschiedenis van ten minste 10 pakjaren, met een normale longfunctie (FEV1/FVC >0,70 en FEV1 en FVC > 80% voorspeld ).

3.2.3. COPD-patiënten (n=100): volwassenen van ≥ 35 jaar oud, voormalige of huidige rokers met een rookgeschiedenis van ten minste 10 pakjaren, met een 2 jaar eerdere diagnose van COPD (FEV1/FVC postbronchodilatador < 0,7) en regelmatig geïnhaleerde behandeling.

3.3. INSLUITINGS- EN UITSLUITINGSCRITERIA: 3.3.1. Inclusiecriteria 3.3.1.1. Volwassenen van >35 jaar oud. 3.3.1.2. Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven 3.3.1.3. Afwezigheid van luchtweginfectie of COPD-exacerbatie in de 4 weken voorafgaand aan het basisbezoek.

3.3.2. Uitsluitingscriteria 3.3.2.1. Andere aandoeningen van de luchtwegen behalve COPD, zoals eerdere diagnose van bronchiale astma, obstructieve slaapapneu, idiopathische longfibrose, longtuberculose, alfa1-antitrypsinedeficiëntie.

3.3.2.2. Huidige of eerdere kankergeschiedenis (zelfs als de patiënt >5 jaar is gediagnosticeerd en er geen bewijs is van herhaling van de ziekte).

3.3.2.3. Onwil om longfunctietest of CT-scan uit te voeren. 3.3.2.4. Deelname aan een andere onderzoeksstudie of klinische proef. 3.4. STUDIE VARIABELEN. 3.4.1. Demografische variabelen: demografische gegevens over geslacht, leeftijd, antropometrische kenmerken, etniciteit.

3.4.2. Toxische gewoonten: tabaksgebruik (uitgedrukt als pakjaren), huidige of voormalige roker, geschiedenis van alcoholmisbruik, geschiedenis van drugsmisbruik.

3.4.3. Medische voorgeschiedenis: eerdere en bijkomende ziekten, leeftijd sinds diagnose, voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, voorgeschiedenis van metabool syndroom, comorbiditeitsindexen (Charlson-index, COTE-index).

3.4.4. Farmacologische behandeling: huidige orale farmacologische behandelingen (dosis, frequentie en blootstellingsgeschiedenis), huidige inhalatiebehandelingen (dosis, frequentie en blootstellingsgeschiedenis) geclassificeerd als LAMA monotherapie, LABA monotherapie, ICS/LABA FDC, ICS/LABA non-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA niet-FDC, enkele drievoudige therapie (ICS/LABA/LAMA FDC), gesplitste drievoudige therapie (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Niet-medicamenteuze behandeling: zuurstofgebruik (dagelijkse uren, tijd sinds eerste voorschrift, zuurstofstroom), niet-invasieve mechanische beademing (dagelijks gebruik, tijd sinds eerste voorschrift), longrevalidatie.

3.4.6. COPD-variabelen: leeftijd bij diagnose, COPD-fenotype (frequente exacerbator, chronische bronchitis, emfyseem-overheersend, ACO), GOLD 2017-graad (A-B-C-D) ernst van luchtstroombeperking (gebaseerd op FEV1% voorspeld), ernst van ziekte gebaseerd op multidimensionale scores (BODE , BODEx-indexen), achteruitgang van de longfunctie (van de voorgaande 2 jaar tot het einde van een jaar follow-up, uitgedrukt als een op jaarbasis berekende achteruitgang van FEV1 in ml/jaar).

3.4.7. COPD-exacerbaties: matige exacerbaties worden gedefinieerd als een verandering in ademhalingssymptomen die verder gaat dan de dagelijkse variatie en waarvoor systemische corticosteroïden en/of antibiotica nodig zijn. Ernstige exacerbaties worden gedefinieerd als een verandering in ademhalingssymptomen die verder gaat dan de dagelijkse variatie en die meer dan 24 uur ziekenhuisopname of spoedeisende hulp vereist.

3.4.8. Longfunctietesten (PFT's):

• Spirometrische metingen (FEV1 ml, FEV1% voorspeld, FVC ml, FVC% voorspeld, FEV1/FVC) en post-bronchodilatator (∆ FEV1 ml; ∆ FEV1%) na inhalatie van 400 mcgr salbutamol.
• Body-plettismography metingen: FRC (uitgedrukt als ml en % voorspeld), RV (uitgedrukt als ml en % voorspeld), TLC (uitgedrukt als ml en % voorspeld) en RV/TLC-ratio.
• Difusiecapaciteitsoverdracht voor CO-metingen: DLCO (uitgedrukt als absolute getallen en % voorspeld), kCO (uitgedrukt als absolute getallen en % voorspeld).

3.4.9. Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's): CAT®-score (COPD-beoordelingstest), mMRC-dyspneuschaal (aangepaste Medical Research Council) 3.4.10. Beeldvormingsvariabelen: bij elk van de deelnemers in de groep gezonde rokers en COPD wordt een CT-scan met lage dosis uitgevoerd om de omvang van de emfyseemgebieden te bepalen (uitgedrukt als %LAA-percentage van gebieden met lage verzwakking) en het luchtwegcompartiment (uitgedrukt ad %WA- breedte van luchtwegwand).

3.4.11. Bloedbiomarkers: bij elke deelnemer wordt een perifeer bloedmonster afgenomen om perifere bloed-eosinofielen te bepalen (uitgedrukt als totaal aantal eosinofielen & percentage van totaal aantal leukocyten), perifere PMN (uitgedrukt als totaal PMN-aantal & percentage van totaal aantal leukocyten) , CPR (C-reactief proteïne) en fibrinogeen.

3.4.12. CPC-isolatie in perifeer bloed: de hierboven beschreven CPC-isolatietechniek wordt feitelijk beschermd door een voorlopige Spaanse octrooiaanvrage (P201730724)