Aislamiento de células pulmonares circulantes en la EPOC y su relación con resultados clínicos relevantes (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HIPÓTESIS 1.1. HIPÓTESIS PRINCIPAL.

   • El aislamiento de CPC es frecuente en pacientes con EPOC y también (en menor medida) en fumadores sin EPOC, pero no es posible en no fumadores sanos.
   • El aislamiento de CPC está relacionado con resultados clínicos importantes en la EPOC. 1.2. HIPÓTESIS SECUNDARIA.
   • El aislamiento de CPC en la EPOC está relacionado con una mayor tasa de disminución de la función pulmonar, medida por cambios en FEV1 durante un período de 3 años.
   • El aislamiento de CPC en la EPOC está relacionado con medidas indirectas de enfisema (DLCO y kCO).
   • El aislamiento de CPC en pacientes con EPOC se relaciona con un mayor riesgo de exacerbaciones durante el seguimiento.
   • El aislamiento de las CPC en la EPOC se relaciona con una mayor carga de síntomas, medida por cuestionarios estandarizados como CAT (COPD Assessment Test) y mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • El aislamiento de CPC en la EPOC es más frecuente a medida que la enfermedad progresa a una enfermedad más grave.
   • El aislamiento de CPC en la EPOC se relaciona con una mayor extensión de enfisema radiológico, medido por %LAA (porcentaje de áreas de baja atenuación).
2. RESULTADOS. 2.1. RESULTADO PRIMARIO 2.1.1. Evaluar la prevalencia del aislamiento de CPC en sangre periférica de pacientes con EPOC, controles sanos fumadores y no fumadores con una técnica patentada de biopsia líquida.

2.2. RESULTADOS SECUNDARIOS 2.2.1. Establecer si existen diferencias entre las tasas de aislamiento de CPC de pacientes con EPOC, controles sanos fumadores y no fumadores 2.2.2. Evaluar la relación entre el aislamiento de CPC y el grado de destrucción parenquimatosa y empisema expresado como DLCO y kCO.

2.2.3. Evaluar la relación entre el aislamiento de CPC y el grado de enfisema expresado como medidas de tomografía computarizada (% LAA).

2.2.4. Evaluar la relación entre la disminución histórica del FEV1 y el aislamiento de CPC en pacientes con EPOC.

2.2.5. Evaluar la relación entre la disminución prospectiva de FEV1 a 1 año y el aislamiento de CPC en pacientes con EPOC.

2.2.6. Evaluar el impacto del aislamiento de las CPC en el deterioro de la CVRS en la EPOC utilizando las puntuaciones CAT al inicio y el cambio desde el inicio durante el seguimiento de 1 año.

2.2.7. Evaluar la tasa de exacerbaciones moderadas y graves durante el seguimiento de 1 año entre pacientes con EPOC con y sin aislamiento de CPC después del ajuste por variables de confusión 2.2.8. Evaluar el tiempo hasta la primera exacerbación moderada y grave durante el seguimiento de 1 año entre pacientes con EPOC con y sin aislamiento de CPC después del ajuste por variables de confusión.

2.2.9. Evaluar la tasa de exacerbaciones moderadas y graves durante el seguimiento de 1 año entre sujetos con y sin aislamiento de CPC después del ajuste por variables de confusión 2.2.10. Evaluar si existen diferencias en la tasa de aislamiento de CPC entre aquellos pacientes con EPOC de inicio temprano (definidos como aquellos con EPOC antes de los 60 años) y aquellos con EPOC de inicio normal (definidos como aquellos con EPOC después de los 60 años).

2.2.11. Evaluar el tiempo hasta la primera exacerbación moderada y grave durante el seguimiento de 1 año entre sujetos con y sin aislamiento de CPC después del ajuste por variables de confusión 2.2.12. Evaluar el impacto del aislamiento de CPC en el deterioro de la CVRS en sujetos fumadores utilizando puntuaciones CAT al inicio y el cambio desde el inicio durante el seguimiento de 1 año.

2.2.13. Evaluar la relación entre la disminución prospectiva de FEV1 a 1 año y el aislamiento de CPC en controles fumadores y no fumadores. 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio está diseñado como un estudio observacional, longitudinal, con seguimiento de un año, reclutando participantes en una oficina de pacientes respiratorios.

3.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO. 3.2.1. No fumadores sanos (n=20): adultos mayores de 35 años, nunca fumadores, sin ninguna enfermedad respiratoria significativa.

3.2.2. Fumadores sanos (n=30): adultos ≥ 35 años, exfumadores o actuales fumadores con antecedente de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, con función pulmonar normal (FEV1/FVC >0,70 y FEV1 y FVC >80% del teórico ).

3.2.3. Pacientes con EPOC (n=100): adultos ≥ 35 años, exfumadores o actuales fumadores con antecedente de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año, con diagnóstico previo de EPOC de 2 años (FEV1/FVC postbroncodilatador < 0,7) y inhaladores regulares tratamiento.

3.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN: 3.3.1. Criterios de inclusión 3.3.1.1. Adultos mayores de 35 años. 3.3.1.2. Pacientes que hayan dado su consentimiento informado por escrito 3.3.1.3. Ausencia de infección respiratoria o exacerbación de la EPOC en las 4 semanas previas a la visita inicial.

3.3.2. Criterios de exclusión 3.3.2.1. Otra afección respiratoria distinta de la EPOC, como diagnóstico previo de asma bronquial, apnea obstructiva del sueño, fibrosis pulmonar idiopática, tuberculosis pulmonar, déficit de alfa1 antitripsina.

3.3.2.2. Antecedentes de cáncer actuales o previos (incluso si el paciente ha sido diagnosticado hace más de 5 años y no hay evidencia de recurrencia de la enfermedad).

3.3.2.3. Falta de voluntad para realizar una prueba de función pulmonar o una tomografía computarizada. 3.3.2.4. Participación en otro estudio de investigación o ensayo clínico. 3.4. VARIABLES DE ESTUDIO. 3.4.1. Variables demográficas: datos demográficos de sexo, edad, características antropométricas, etnia.

3.4.2. Hábitos tóxicos: consumo de tabaco (expresado en paquetes-año), fumador actual o anterior, historial de abuso de alcohol, historial de abuso de drogas.

3.4.3. Antecedentes médicos: enfermedades previas y concomitantes, edad desde el diagnóstico, antecedentes de enfermedad cardiovascular, antecedentes de síndrome metabólico, índices de comorbilidad (índice de Charlson, índice COTE).

3.4.4. Tratamiento farmacológico: tratamientos farmacológicos orales actuales (dosis, frecuencia e historial de exposición), tratamientos inhalados actuales (dosis, frecuencia e historial de exposición) clasificados como LAMA monoterapia, LABA monoterapia, ICS/LABA FDC, ICS/LABA no FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA no FDC, terapia triple única (ICS/LABA/LAMA FDC), terapia triple dividida (ICS/LABA más LAMA), iPDE4.

3.4.5. Tratamiento no farmacológico: uso de oxígeno (horas diarias, tiempo desde la primera prescripción, flujo de oxígeno), ventilación mecánica no invasiva (uso diario, tiempo desde la primera prescripción), rehabilitación pulmonar.

3.4.6. Variables de la EPOC: edad al diagnóstico, fenotipo de la EPOC (exacerbador frecuente, bronquitis crónica, predominantemente enfisema, ACO), grado GOLD 2017 (A-B-C-D) gravedad de la limitación al flujo aéreo (basado en el FEV1% previsto), gravedad de la enfermedad basada en puntuaciones multidimensionales (BODE , índices BODEx), disminución de la función pulmonar (desde los 2 años anteriores hasta el final del seguimiento de un año, expresada como tasa anualizada de disminución de FEV1 en ml/año).

3.4.7. Exacerbaciones de la EPOC: las exacerbaciones moderadas se definen como un cambio en los síntomas respiratorios que va más allá de la variación diaria y necesita la prescripción de corticoides sistémicos y/o antibióticos. Las exacerbaciones graves se definen como un cambio en los síntomas respiratorios que va más allá de la variación diaria y necesita ingreso hospitalario o urgencias por más de 24 horas.

3.4.8. Pruebas de función pulmonar (PFT):

• Mediciones espirométricas (FEV1 mL, FEV1% teórico, FVC mL, FVC% teórico, FEV1/FVC) y posbroncodilatador (∆ FEV1mL; ∆ FEV1%) tras inhalación de 400 mcgr de salbutamol.
• Mediciones de pletismografía corporal: FRC (expresado como mL y % predicho), RV (expresado como mL y % predicho), TLC (expresado como mL y % predicho) y relación RV/TLC.
• Transferencia de capacidad de difusión para mediciones de CO: DLCO (expresado como números absolutos y % previsto), kCO (expresado como números absolutos y % previsto).

3.4.9. Resultados informados por el paciente (PRO): puntaje CAT® (Prueba de evaluación de la EPOC), escala de disnea mMRC (Consejo de Investigación Médica modificado) 3.4.10. Variables de imagen: se realizará un TAC de baja dosis a cada uno de los participantes del grupo de fumadores sanos y EPOC, para determinar la extensión de las áreas de enfisema (expresado como %LAA- porcentaje de áreas de baja atenuación) y el compartimento de la vía aérea (expresado en %WA- ancho de la pared de la vía aérea).

3.4.11. Biomarcadores sanguíneos: se obtendrá una muestra de sangre periférica de cada participante para determinar los eosinófilos en sangre periférica (expresados ​​como recuento total de eosinófilos y porcentaje del recuento total de leucocitos), PMN periféricos (expresados ​​como recuento total de PMN y porcentaje del recuento total de leucocitos) , CPR (proteína C reactiva) y fibrinógeno.

3.4.12. Aislamiento de CPCs en sangre periférica: La técnica de aislamiento de CPCs descrita anteriormente está actualmente protegida por una Solicitud de Patente Española provisional (P201730724)