Izolacja krążących komórek płucnych w POChP i jej związek z istotnymi wynikami klinicznymi (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HIPOTEZA 1.1. GŁÓWNA HIPOTEZA.

   • Izolacja CPCs jest częsta u chorych na POChP, a także (w mniejszym stopniu) u palaczy bez POChP, ale nie jest możliwa u zdrowych osób niepalących.
   • Izolacja CPC jest związana z ważnymi wynikami klinicznymi w POChP. 1.2. HIPOTEZA DRUGA.
   • Izolacja CPCs w POChP wiąże się z większym tempem pogorszenia czynności płuc, mierzonym zmianami FEV1 w okresie 3 lat.
   • Izolacja CPC w POChP jest związana z pośrednimi pomiarami rozedmy płuc (DLCO i kCO).
   • Izolacja CPC u chorych na POChP wiąże się z większym ryzykiem zaostrzeń w okresie obserwacji.
   • Izolacja CPC w POChP wiąże się z większym obciążeniem objawami, mierzonym za pomocą wystandaryzowanych kwestionariuszy, takich jak CAT (COPD Assessment Test) i mMRC (zmodyfikowana skala Medical Research Council).
   • Izolowanie CPC w POChP jest częstsze w miarę postępu choroby do cięższej postaci.
   • Izolacja CPC w POChP wiąże się z większym stopniem radiologicznej rozedmy płuc, mierzonej jako %LAA (procent obszarów o niskim tłumieniu).
2. WYNIKI. 2.1. PIERWOTNY WYNIK 2.1.1. Ocena rozpowszechnienia izolacji CPC we krwi obwodowej pacjentów z POChP, palących i niepalących zdrowych osób kontrolnych za pomocą opatentowanej techniki płynnej biopsji.

2.2. WYNIKI DODATKOWE 2.2.1. Ustalenie, czy istnieją różnice między wskaźnikami izolacji CPC od pacjentów z POChP, palących i niepalących zdrowych osób kontrolnych 2.2.2. Ocena związku między izolacją CPC a stopniem zniszczenia miąższu i ropniakiem wyrażonym jako DLCO i kCO.

2.2.3. Ocena związku między izolacją CPC a stopniem rozedmy wyrażonym jako pomiary tomografii komputerowej (% LAA).

2.2.4. Ocena związku między historycznym spadkiem FEV1 a izolacją CPC u pacjentów z POChP.

2.2.5. Ocena związku między prospektywnym 1-rocznym spadkiem FEV1 a izolacją CPC u pacjentów z POChP.

2.2.6. Ocena wpływu izolacji CPC na pogorszenie HRQoL w POChP przy użyciu punktacji CAT na początku badania i zmiany w stosunku do wartości początkowej podczas rocznej obserwacji.

2.2.7. Ocena częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń podczas rocznej obserwacji pomiędzy chorymi na POChP z izolacją CPC i bez CPC po uwzględnieniu zmiennych zakłócających 2.2.8. Ocena czasu do pierwszego umiarkowanego i ciężkiego zaostrzenia podczas rocznej obserwacji między pacjentami z POChP z izolacją CPC i bez CPC po uwzględnieniu zmiennych zakłócających.

2.2.9. Ocena częstości umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń podczas rocznej obserwacji między osobami z izolacją CPC i bez CPC po uwzględnieniu zmiennych zakłócających 2.2.10. Ocena, czy istnieją różnice w częstości izolacji CPC między pacjentami z POChP o wczesnym początku (zdefiniowanymi jako chorzy na POChP przed 60 rokiem życia) a pacjentami z POChP o prawidłowym początku (zdefiniowanymi jako chorzy na POChP po 60.

2.2.11. Ocena czasu do pierwszego umiarkowanego i ciężkiego zaostrzenia podczas rocznej obserwacji między pacjentami z izolacją CPC i bez CPC po uwzględnieniu zmiennych zakłócających 2.2.12. Ocena wpływu izolacji CPC na pogorszenie HRQoL u osób palących na podstawie wyników CAT na początku badania i zmian w stosunku do wartości wyjściowych podczas rocznej obserwacji.

2.2.13. Ocena związku między prospektywnym spadkiem FEV1 o 1 rok a izolacją CPC u osób palących i niepalących. 3. MATERIAŁ I METODY 3.1. PROJEKT BADANIA To badanie zostało zaprojektowane jako badanie obserwacyjne, obserwacyjne, z rocznym okresem obserwacji i rekrutacją uczestników w gabinecie pacjentów z chorobami układu oddechowego.

3.2. BADANA POPULACJA. 3.2.1. Zdrowi niepalący (n=20): osoby dorosłe w wieku powyżej 35 lat, nigdy niepalące, bez istotnych chorób układu oddechowego.

3.2.2. Zdrowi palacze (n=30): dorośli w wieku ≥ 35 lat, byli lub obecni palacze z co najmniej 10 paczkolatami w wywiadzie, z prawidłową czynnością płuc (FEV1/FVC >0,70 oraz FEV1 i FVC >80% wartości należnej) ).

3.2.3. Pacjenci z POChP (n=100): dorośli w wieku ≥ 35 lat, byli lub obecni palacze z co najmniej 10 paczkolatami w wywiadzie, z rozpoznaniem POChP w ciągu ostatnich 2 lat (FEV1/FVC po rozszerzeniu oskrzeli < 0,7) i regularnie leczenie.

3.3. KRYTERIA WŁĄCZENIA I WYKLUCZENIA: 3.3.1. Kryteria włączenia 3.3.1.1. Dorośli w wieku >35 lat. 3.3.1.2. Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę 3.3.1.3. Brak infekcji dróg oddechowych lub zaostrzenia POChP w ciągu ostatnich 4 tygodni przed wizytą wyjściową.

3.3.2. Kryteria wykluczenia 3.3.2.1. Inne choroby układu oddechowego poza POChP, takie jak wcześniej rozpoznana astma oskrzelowa, obturacyjny bezdech senny, idiopatyczne włóknienie płuc, gruźlica płuc, niedobór alfa1-antytrypsyny.

3.3.2.2. Obecna lub przebyta historia raka (nawet jeśli pacjent został zdiagnozowany > 5 lat i nie ma dowodów na nawrót choroby).

3.3.2.3. Niechęć do wykonania badania czynności płuc lub tomografii komputerowej. 3.3.2.4. Udział w innym badaniu naukowym lub badaniu klinicznym. 3.4. BADANIE ZMIENNYCH. 3.4.1. Zmienne demograficzne: dane demograficzne o płci, wieku, cechach antropometrycznych, pochodzeniu etnicznym.

3.4.2. Toksyczne nawyki: palenie tytoniu (wyrażone jako paczkolat), obecny lub były palacz, historia nadużywania alkoholu, historia nadużywania narkotyków.

3.4.3. Wywiad lekarski: przebyte i współistniejące choroby, wiek od rozpoznania, przebyte choroby układu krążenia, przebyty zespół metaboliczny, wskaźniki współwystępowania (wskaźnik Charlsona, wskaźnik COTE).

3.4.4. Leczenie farmakologiczne: obecne doustne terapie farmakologiczne (dawka, częstotliwość i historia ekspozycji), aktualne terapie wziewne (dawka, częstotliwość i historia ekspozycji) sklasyfikowane jako monoterapia LAMA, monoterapia LABA, ICS/LABA FDC, ICS/LABA non-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, pojedyncza terapia potrójna (ICS/LABA/LAMA FDC), rozdzielona terapia potrójna (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Leczenie niefarmakologiczne: stosowanie tlenu (godziny dobowe, czas od pierwszej recepty, przepływ tlenu), nieinwazyjna wentylacja mechaniczna (codzienne stosowanie, czas od pierwszej recepty), rehabilitacja pulmonologiczna.

3.4.6. Zmienne POChP: wiek w chwili rozpoznania, fenotyp POChP (częste zaostrzenia, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewaga rozedmy płuc, ACO), stopień nasilenia ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe wg GOLD 2017 (A-B-C-D) (na podstawie wartości należnej FEV1%), ciężkość choroby na podstawie wyników wielowymiarowych (BODE , indeksy BODEx), pogorszenie czynności płuc (od 2 ostatnich lat do końca rocznej obserwacji, wyrażone jako roczne tempo spadku FEV1 w ml/rok).

3.4.7. Zaostrzenia POChP: umiarkowane zaostrzenia definiuje się jako zmianę objawów ze strony układu oddechowego, która wykracza poza zmienność dobową i wymaga ogólnoustrojowych kortykosteroidów i/lub przepisania antybiotyku. Ciężkie zaostrzenia definiuje się jako zmianę objawów ze strony układu oddechowego, która wykracza poza zmienność dobową i wymaga hospitalizacji lub SOR przez ponad 24 godziny.

3.4.8. Testy czynnościowe płuc (PFT):

• Pomiary spirometryczne (FEV1 ml, FEV1% wartości należnej, FVC ml, FVC% wartości należnej, FEV1/FVC) i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (∆ FEV1 ml; ∆ FEV1%) po inhalacji 400 mcgr salbutamolu.
• Pomiary pletyzmografii ciałkowej: FRC (wyrażona jako ml i % przewidywany), RV (wyrażona jako ml i % przewidywany), TLC (wyrażona jako ml i % przewidywany) i stosunek RV/TLC.
• Transfer pojemności dyfuzyjnej dla pomiarów CO: DLCO (wyrażony jako liczby bezwzględne i % przewidywany), kCO (wyrażony jako liczby bezwzględne i % przewidywany).

3.4.9. Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO): punktacja CAT® (test oceniający POChP), skala duszności mMRC (zmodyfikowana Rada ds. Badań Medycznych) 3.4.10. Zmienne obrazowania: niskodawkowa tomografia komputerowa zostanie przeprowadzona u każdego z uczestników w grupie zdrowych palaczy i POChP, w celu określenia rozległości obszarów rozedmy płuc (wyrażonej jako %LAA- procent obszarów o niskim tłumieniu) oraz przedział dróg oddechowych (wyrażony ad %WA- szerokość ściany dróg oddechowych).

3.4.11. Biomarkery krwi: od każdego uczestnika zostanie pobrana próbka krwi obwodowej w celu określenia liczby eozynofili we krwi obwodowej (wyrażonej jako całkowita liczba eozynofili i procent całkowitej liczby leukocytów), obwodowego PMN (wyrażonego jako całkowita liczba PMN i procent całkowitej liczby leukocytów) , CPR (białko C-reaktywne) i fibrynogen.

3.4.12. Izolacja CPC z krwi obwodowej: Opisana powyżej technika izolacji CPC jest w rzeczywistości chroniona tymczasowym hiszpańskim zgłoszeniem patentowym (P201730724)