Izolace cirkulujících plicních buněk u CHOPN a její vztah s klinicky relevantními výsledky (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTÉZA 1.1. HLAVNÍ HYPOTÉZA.

   • Izolace CPC je častá u pacientů s CHOPN a také (v menší míře) u kuřáků bez CHOPN, ale není možná u zdravých nekuřáků.
   • Izolace CPC souvisí s důležitými klinickými výsledky u CHOPN. 1.2. SEKUNDÁRNÍ HYPOTÉZA.
   • Izolace CPC u CHOPN souvisí s vyšší mírou poklesu funkce plic, měřeno změnami FEV1 během 3 let.
   • Izolace CPC u CHOPN souvisí s nepřímými měřeními emfyzému (DLCO a kCO).
   • Izolace CPC u pacientů s CHOPN souvisí s vyšším rizikem exacerbací během sledování.
   • Izolace CPC u CHOPN souvisí s vyšší zátěží symptomů, měřeno standardizovanými dotazníky jako CAT (COPD Assessment Test) a mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • Izolace CPC u CHOPN je častější s progresí onemocnění v závažnější onemocnění.
   • Izolace CPC u CHOPN souvisí s vyšším rozsahem radiologického emfyzému, měřeno pomocí %LAA (procento oblastí s nízkým atenuací).
2. VÝSLEDKY. 2.1. PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK 2.1.1. Vyhodnotit prevalenci izolace CPC v periferní krvi pacientů s CHOPN, kuřáků a nekuřáků zdravých kontrol pomocí patentované techniky tekuté biopsie.

2.2. SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKY 2.2.1. Zjistit, zda existují rozdíly mezi mírou izolace CPC od pacientů s CHOPN, zdravých kuřáků a nekuřáků. 2.2.2. Vyhodnotit vztah mezi izolací CPC a stupněm destrukce parenchymu a empyzému vyjádřený jako DLCO a kCO.

2.2.3. Vyhodnotit vztah mezi izolací CPC a stupněm emfyzému vyjádřeným jako měření CT skenu (% LAA).

2.2.4. Zhodnotit vztah mezi historickým poklesem FEV1 a izolací CPC u pacientů s CHOPN.

2.2.5. Zhodnotit vztah mezi prospektivním jednoročním poklesem FEV1 a izolací CPC u pacientů s CHOPN.

2.2.6. Vyhodnotit dopad izolace CPC na zhoršení HRQoL u CHOPN pomocí skóre CAT na začátku a změny od výchozí hodnoty během 1 roku sledování.

2.2.7. Zhodnotit četnost středně těžkých a těžkých exacerbací během 1letého sledování mezi pacienty s CHOPN s izolací CPC a bez ní po úpravě o matoucí proměnné 2.2.8. Zhodnotit dobu do první středně těžké a těžké exacerbace během 1letého sledování mezi pacienty s CHOPN s izolací CPC a bez ní po úpravě o matoucí proměnné.

2.2.9. Vyhodnotit míru středně těžkých a těžkých exacerbací během 1letého sledování mezi subjekty s izolací CPC a bez ní po úpravě o matoucí proměnné 2.2.10. Zhodnotit, zda existují rozdíly v míře izolace CPC mezi pacienty s časným začátkem CHOPN (definovaným jako pacienti s CHOPN před 60. rokem věku) a pacienty s normálním začátkem CHOPN (definovaným jako pacienti s CHOPN po 60. roce věku).

2.2.11. Vyhodnotit dobu do první středně těžké a těžké exacerbace během 1letého sledování mezi subjekty s izolací CPC a bez ní po úpravě o matoucí proměnné 2.2.12. Vyhodnotit dopad izolace CPC na zhoršení HRQoL u kuřáků pomocí skóre CAT na začátku a změny od výchozího stavu během 1 roku sledování.

2.2.13. Vyhodnotit vztah mezi prospektivním jednoročním poklesem FEV1 a izolací CPC u kuřáckých a nekuřáckých kontrol. 3. MATERIÁL A METODY 3.1. NÁVRH STUDIE Tato studie je navržena jako observační, longitudinální studie, s ročním následným sledováním a náborem účastníků v ordinaci pacientů s respiračními poruchami.

3.2. STUDIJNÍ POPULACE. 3.2.1. Zdraví nekuřáci (n=20): dospělí starší 35 let, nikdy nekuřáci, bez významného respiračního onemocnění.

3.2.2. Zdraví kuřáci (n=30): dospělí ve věku ≥ 35 let, bývalí nebo současní kuřáci s kuřáckou anamnézou alespoň 10 balených let, s normální funkcí plic (FEV1/FVC >0,70 a FEV1 a FVC > 80 % předpokládané hodnoty ).

3.2.3. Pacienti s CHOPN (n=100): dospělí ve věku ≥ 35 let, bývalí nebo současní kuřáci s kuřáckou anamnézou alespoň 10 balených let, s 2 roky předchozí diagnózou CHOPN (FEV1/FVC postbronchodilatador < 0,7) a pravidelně inhalují léčba.

3.3. KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ A VYLOUČENÍ: 3.3.1. Kritéria zařazení 3.3.1.1. Dospělí starší 35 let. 3.3.1.2. Pacienti, kteří dali písemný informovaný souhlas 3.3.1.3. Absence respirační infekce nebo exacerbace CHOPN v předchozích 4 týdnech před výchozí návštěvou.

3.3.2. Kritéria vyloučení 3.3.2.1. Jiné respirační stavy kromě CHOPN, jako je předchozí diagnóza bronchiálního astmatu, obstrukční spánková apnoe, idiopatická plicní fibróza, plicní tuberkulóza, deficit alfa1 antitrypsinu.

3.3.2.2. Současná nebo předchozí anamnéza rakoviny (i v případě, že u pacienta byla diagnostikována > 5 let a neexistuje žádný důkaz o recidivě onemocnění).

3.3.2.3. Neochota provést plicní funkční test nebo CT vyšetření. 3.3.2.4. Účast v jiné výzkumné studii nebo klinické studii. 3.4. STUDIJNÍ PROMĚNNÉ. 3.4.1. Demografické proměnné: demografické údaje o pohlaví, věku, antropometrických charakteristikách, etnicitě.

3.4.2. Toxické návyky: spotřeba tabáku (vyjádřená jako rok balení), současný nebo bývalý kuřák, historie zneužívání alkoholu, historie zneužívání drog.

3.4.3. Zdravotní anamnéza: předchozí a souběžná onemocnění, věk od stanovení diagnózy, kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, metabolický syndrom v anamnéze, indexy komorbidity (Charlsonův index, COTE index).

3.4.4. Farmakologická léčba: současná perorální farmakologická léčba (dávka, frekvence a historie expozice), současná inhalační léčba (dávka, frekvence a historie expozice) klasifikovaná jako monoterapie LAMA, monoterapie LABA, ICS/LABA FDC, ICS/LABA non-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, jednoduchá trojitá terapie (ICS/LABA/LAMA FDC), rozdělená trojitá terapie (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Nefarmakologická léčba: užívání kyslíku (denní hodiny, doba od prvního předpisu, průtok kyslíku), neinvazivní mechanická ventilace (denní použití, doba od prvního předpisu), plicní rehabilitace.

3.4.6. Proměnné CHOPN: věk v době diagnózy, fenotyp CHOPN (častý exacerbátor, chronická bronchitida, emfyzém – převládající, ACO), stupeň GOLD 2017 (A-B-C-D), závažnost omezení průtoku vzduchu (na základě předpokládané FEV1 %), závažnost onemocnění na základě vícerozměrného skóre (BODE , BODEx indexy), pokles plicních funkcí (od předchozích 2 let do konce jednoletého sledování, vyjádřeno jako roční míra poklesu FEV1 v ml/rok).

3.4.7. Exacerbace CHOPN: středně těžké exacerbace jsou definovány jako změna respiračních symptomů, která přesahuje denní variace a vyžaduje předepisování systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik. Těžké exacerbace jsou definovány jako změna respiračních symptomů, která přesahuje denní variace a vyžaduje hospitalizaci nebo ED po dobu delší než 24 hodin.

3.4.8. Testy funkce plic (PFT):

• Spirometrická měření (FEV1 ml, FEV1 % předpokládaná, FVC ml, FVC % předpokládaná, FEV1/FVC) a postbronchodilatační (∆ FEV1 ml; ∆ FEV1 %) po inhalaci 400 mcgr salbutamolu.
• Tělesná plettismografická měření: FRC (vyjádřeno jako ml a % predikovaných), RV (vyjádřeno jako ml a % predikovaných), TLC (vyjádřeno jako ml a % predikovaných) a poměr RV/TLC.
• Přenos difúzní kapacity pro měření CO: DLCO (vyjádřeno jako absolutní čísla a % predikovaných), kCO (vyjádřeno jako absolutní čísla a % predikovaných).

3.4.9. Výsledky hlášené pacienty (PRO): CAT® skóre (COPD Assessment Test), mMRC škála dyspnoe (upravená Medical Research Council) 3.4.10. Zobrazovací proměnné: u každého z účastníků ve skupině zdravých kuřáků a CHOPN bude provedeno CT s nízkou dávkou, aby se určil rozsah oblastí emfyzému (vyjádřeno jako %LAA- procento oblastí s nízkým útlumem) a dýchacích cest (vyjádřeno jako %WA- šířka stěny dýchacích cest).

3.4.11. Biomarkery krve: každému účastníkovi bude odebrán vzorek periferní krve za účelem stanovení eozinofilů v periferní krvi (vyjádřeno jako celkový počet eozinofilů a procento z celkového počtu leukocytů), periferní PMN (vyjádřeno jako celkový počet PMN a procento z celkového počtu leukocytů) , CPR (C-reaktivní protein) a fibrinogen.

3.4.12. Izolace CPC v periferní krvi: Technika izolace CPC popsaná výše je ve skutečnosti chráněna prozatímní španělskou patentovou přihláškou (P201730724)