Isolement des cellules pulmonaires circulantes dans la MPOC et sa relation avec les résultats cliniques pertinents (IbICEnCa) (IbICEnCa)

1. HYPOTHÈSE 1.1. HYPOTHÈSE PRINCIPALE.

   • L'isolement des CPC est fréquent chez les patients BPCO et aussi (à un niveau inférieur) chez les fumeurs sans BPCO mais n'est pas possible chez les non-fumeurs en bonne santé.
   • L'isolement des CPC est lié à des résultats cliniques importants dans la MPOC. 1.2. HYPOTHÈSE SECONDAIRE.
   • L'isolement des CPC dans la MPOC est lié à un taux plus élevé de déclin de la fonction pulmonaire, mesuré par les changements du VEMS au cours d'une période de 3 ans.
   • L'isolement des CPC dans la BPCO est lié aux mesures indirectes de l'emphysème (DLCO et kCO).
   • L'isolement des CPC chez les patients atteints de MPOC est lié à un risque plus élevé d'exacerbations au cours du suivi.
   • L'isolement des CPC dans la MPOC est lié à une charge de symptômes plus élevée, mesurée par des questionnaires standardisés tels que CAT (COPD Assessment Test) et mMRC (modified Medical Research Council Scale).
   • L'isolement des CPC dans la BPCO est plus fréquent à mesure que la maladie progresse vers une maladie plus grave.
   • L'isolement des CPC dans la BPCO est lié à une plus grande étendue d'emphysème radiologique, mesurée par %LAA (pourcentage de zones à faible atténuation).
2. RÉSULTATS. 2.1. RÉSULTAT PRIMAIRE 2.1.1. Évaluer la prévalence de l'isolement des CPC dans le sang périphérique de patients atteints de MPOC, de témoins sains fumeurs et non-fumeurs à l'aide d'une technique brevetée de biopsie liquide.

2.2. RÉSULTATS SECONDAIRES 2.2.1. Déterminer s'il existe des différences entre les taux d'isolement des CPC chez les patients atteints de MPOC, les témoins sains fumeurs et non fumeurs 2.2.2. Évaluer la relation entre l'isolement des CPC et le degré de destruction parenchymateuse et d'empysème exprimé en DLCO et kCO.

2.2.3. Évaluer la relation entre l'isolement des CPC et le degré d'emphysème exprimé en mesures de tomodensitométrie (% LAA).

2.2.4. Évaluer la relation entre le déclin historique du VEMS et l'isolement des CPC chez les patients atteints de MPOC.

2.2.5. Évaluer la relation entre la baisse prospective du VEMS sur 1 an et l'isolement des CPC chez les patients atteints de MPOC.

2.2.6. Évaluer l'impact de l'isolement des CPC sur la détérioration de la QVLS dans la BPCO en utilisant les scores CAT au départ et le changement par rapport au départ pendant un an de suivi.

2.2.7. Évaluer le taux d'exacerbations modérées et sévères au cours d'un suivi d'un an entre les patients atteints de MPOC avec et sans isolement des CPC après ajustement pour les variables confusionnelles 2.2.8. Évaluer le délai jusqu'à la première exacerbation modérée et sévère au cours d'un suivi d'un an entre les patients atteints de MPOC avec et sans isolement des CPC après ajustement pour les variables confusionnelles.

2.2.9. Évaluer le taux d'exacerbations modérées et sévères au cours d'un suivi d'un an entre les sujets avec et sans isolement des CPC après ajustement pour les variables confondantes 2.2.10. Évaluer s'il existe des différences dans le taux d'isolement des CPC entre les patients atteints de BPCO d'apparition précoce (définis comme ceux atteints de BPCO avant 60 ans) et ceux atteints de BPCO d'apparition normale (définis comme ceux atteints de BPCO après 60 ans).

2.2.11. Évaluer le délai jusqu'à la première exacerbation modérée et sévère au cours d'un suivi d'un an entre les sujets avec et sans isolement des CPC après ajustement pour les variables confondantes 2.2.12. Évaluer l'impact de l'isolement des CPC sur la détérioration de la QVLS chez les sujets fumeurs en utilisant les scores CAT au départ et le changement par rapport au départ au cours d'un suivi d'un an.

2.2.13. Évaluer la relation entre la baisse prospective du VEMS sur 1 an et l'isolement des CPC chez les témoins fumeurs et non-fumeurs. 3. MATERIEL ET METHODES 3.1. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Cette étude est conçue comme une étude observationnelle longitudinale, avec un suivi d'un an - recrutant des participants dans un cabinet de patients respiratoires.

3.2. POPULATION ÉTUDIÉE. 3.2.1. Non-fumeurs sains (n=20) : adultes de plus de 35 ans, n'ayant jamais fumé, sans maladie respiratoire significative.

3.2.2. Fumeurs en bonne santé (n=30) : adultes âgés de ≥ 35 ans, anciens ou actuels fumeurs ayant un historique de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, avec une fonction pulmonaire normale (FEV1/FVC > 0,70 et FEV1 et FVC > 80 % prédits ).

3.2.3. Patients BPCO (n=100) : adultes âgés de ≥ 35 ans, anciens ou actuels fumeurs avec un antécédent tabagique d'au moins 10 paquets-années, avec un diagnostic de BPCO antérieur de 2 ans (FEV1/FVC postbronchodilatateur < 0,7) et inhalés régulièrement traitement.

3.3. CRITÈRES D'INCLUSION ET D'EXCLUSION : 3.3.1. Critères d'inclusion 3.3.1.1. Adultes de >35 ans. 3.3.1.2. Patients ayant donné leur consentement éclairé par écrit 3.3.1.3. Absence d'infection respiratoire ou d'exacerbation de la MPOC au cours des 4 semaines précédant la visite de référence.

3.3.2. Critères d'exclusion 3.3.2.1. Autre affection respiratoire en dehors de la MPOC, telle qu'un diagnostic antérieur d'asthme bronchique, d'apnée obstructive du sommeil, de fibrose pulmonaire idiopathique, de tuberculose pulmonaire, de déficit en alpha1 antitrypsine.

3.3.2.2. Antécédents de cancer actuels ou antérieurs (même si le patient a été diagnostiqué depuis plus de 5 ans et qu'il n'y a aucun signe de récidive de la maladie).

3.3.2.3. Refus d'effectuer un test de la fonction pulmonaire ou un scanner. 3.3.2.4. Participation à une autre étude expérimentale ou à un essai clinique. 3.4. VARIABLES D'ÉTUDE. 3.4.1. Variables démographiques : données démographiques sur le sexe, l'âge, les caractéristiques anthropométriques, l'ethnicité.

3.4.2. Habitudes toxiques : consommation de tabac (exprimée en paquets-années), fumeur actuel ou ancien, antécédents d'abus d'alcool, antécédents d'abus de drogues.

3.4.3. Antécédents médicaux : maladies antérieures et concomitantes, âge depuis le diagnostic, antécédents de maladies cardiovasculaires, antécédents de syndrome métabolique, indices de comorbidité (indice de Charlson, indice COTE).

3.4.4. Traitement pharmacologique : traitements pharmacologiques oraux actuels (dose, fréquence et historique d'exposition), traitements inhalés actuels (dose, fréquence et historique d'exposition) classés comme monothérapie LAMA, monothérapie LABA, ICS/LABA FDC, ICS/LABA non-FDC, LAMA/LABA FDC, LAMA/LABA nonFDC, trithérapie unique (ICS/LABA/LAMA FDC), trithérapie fractionnée (ICS/LABA plus LAMA), iPDE4.

3.4.5. Traitement non pharmacologique : utilisation d'oxygène (heures quotidiennes, temps depuis la première prescription, débit d'oxygène), ventilation mécanique non invasive (utilisation quotidienne, temps depuis la première prescription), réadaptation pulmonaire.

3.4.6. Variables de la BPCO : âge au moment du diagnostic, phénotype de la BPCO (exacerbateur fréquent, bronchite chronique, emphysème prédominant, ACO), degré GOLD 2017 (A-B-C-D) gravité de la limitation du débit d'air (basée sur le VEMS1 % prédit), gravité de la maladie basée sur les scores multidimensionnels (BODE , indices BODEx), déclin de la fonction pulmonaire (des 2 années précédentes à la fin du suivi d'un an, exprimé en taux annualisé de déclin du VEMS en ml/an).

3.4.7. Exacerbations de la BPCO : les exacerbations modérées sont définies comme une modification des symptômes respiratoires qui va au-delà de la variation quotidienne et nécessite des corticostéroïdes systémiques et/ou une prescription d'antibiotiques. Les exacerbations sévères sont définies comme un changement des symptômes respiratoires qui va au-delà de la variation quotidienne et nécessite une hospitalisation ou une urgence pendant plus de 24 heures.

3.4.8. Tests de la fonction pulmonaire (PFT) :

• Mesures spirométriques (FEV1 mL, FEV1% prédit, FVC mL, FVC% prédit, FEV1/FVC) et post bronchodilatateur (∆ FEV1mL; ∆ FEV1%) après inhalation de 400 mcgr de salbutamol.
• Mesures de plettismographie corporelle : CRF (exprimé en mL et % prédit), RV (exprimé en mL et % prédit), TLC (exprimé en mL et % prédit) et rapport RV/TLC.
• Transfert de capacité de diffusion pour les mesures de CO : DLCO (exprimé en nombre absolu et % prédit), kCO (exprimé en nombre absolu et % prédit).

3.4.9. Résultats rapportés par les patients (PRO) : score CAT® (COPD Assessment Test), échelle de dyspnée mMRC (modified Medical Research Council) 3.4.10. Variables d'imagerie : un scanner à faible dose sera réalisé chez chacun des participants du groupe fumeurs sains et BPCO, afin de déterminer l'étendue des zones d'emphysème (exprimée en %LAA- pourcentage de zones à faible atténuation) et le compartiment des voies respiratoires (exprimé par %WA- largeur de la paroi des voies respiratoires).

3.4.11. Biomarqueurs sanguins : un échantillon de sang périphérique sera obtenu chez chaque participant afin de déterminer les éosinophiles du sang périphérique (exprimés en nombre total d'éosinophiles et en pourcentage du nombre total de leucocytes), les PMN périphériques (exprimés en nombre total de PMN et en pourcentage du nombre total de leucocytes) , RCR (protéine C réactive) et fibrinogène.

3.4.12. Isolement des CPC dans le sang périphérique : la technique d'isolement des CPC décrite ci-dessus est actuellement protégée par une demande de brevet espagnol provisoire (P201730724)