Förekomst av pulmonell och venös tromboembolism i IVF-graviditeter efter färsk och fryst embryoöverföring

En befolkningsbaserad kohortstudie med data prospektivt insamlad i de rikstäckande registren i Sverige. Genom de nationella registren samlar utredarna in uppgifter om alla kvinnor med ett barn födda i Sverige mellan 1992-2012 och dessa kommer att kopplas till data från registren med hjälp av det unika personnumret.

Studiepopulation Alla kvinnor som födde sitt första barn i åldern 15-50 år från den 1 januari 1992 till den 31 december 2012 ingår i studiepopulationen. Kvinnor kommer att kategoriseras som antingen födande efter IVF eller naturlig befruktning. Data om huruvida IVF utfördes med användning av färsk eller fryst embryoöverföring kommer att hämtas.

Registren De nationella registren i Sverige anses ha god täckning och giltighet i övrigt och Socialstyrelsens Svenska medicinska födelseregister (MBR) omfattar årligen 97-99,5 % av alla barnfödslar i Sverige, upp. fram till 2005 alla levande barn och dödfödda från vecka 28 och därefter inklusive alla barnfödslar från vecka 22. Från MBR och Svenska nationella kvalitetsregistret för assisterad befruktning, Q-IVF, samlar utredarna in information om pre-graviditet och graviditetsvariabler. Från Patientregistret (PR) kommer ICD-koder för PE och total VTE att hämtas och från Svenska Utbildningsregistret genomförda år i skolan och slutligen från Svenska Dödsorsaksregistret uppgifter om dödsorsaker .

Tidsperioder - graviditetens längd, trimestern och postpartum. Uppföljningsperioden är från beräknad graviditetsstart till dag 42 efter förlossningen, dvs sex veckor efter förlossningen eller tills en händelse av PE eller annan VTE inträffade före slutet av den perioden. Vid bestämning av trimestern kommer den bästa uppskattningen av graviditetslängden från MBR som uppskattar graviditetsdagarna med primärt ultraljud att användas eller när detta saknas genom beräkning av den första dagen av den sista mens. Graviditetsstart definieras som förlossningsdatumet minus den förberäknade bästa uppskattningen av graviditetslängden som finns i MBR. När det gäller trimester och postpartum definieras första trimestern till att omfatta graviditetens början, dag 0 till dag 90, andra trimestern från dag 91 till dag 181 och tredje trimestern från dag 182 till tre dagar före förlossningsdatum. Förlossning och förlossningsperiod definieras till att omfatta två dagar före till sex veckor efter förlossningsdatum, eftersom förlossningen ofta börjar 1-2 dagar före den faktiska förlossningen. Kvinnor med en graviditetslängd som överstiger 300 dagar ska uteslutas, betraktas som extrema värden.

Exponeringar - IVF med färsk eller fryst embryoöverföring Exponeringarna är antingen en IVF-graviditet med färsk embryoöverföring utförd direkt efter ovariestimulering eller en IVF-graviditet med fryst embryoöverföring, som tinats och överförts i en senare, icke-stimulerad cykel. Dessa exponeringar kommer att jämföras med en kontrollgrupp av icke-exponerade kvinnor som består av alla gravida kvinnor som inte är listade i MBR eller IVF-registren och därmed anses vara spontant befruktade, här kallad naturlig graviditet.

Utfall - första incidenten lungemboli eller total venös tromboembolism Resultatet är förekomsten av den första incidenten PE eller första incidenten VTE under graviditeten eller postpartum. Alla kvinnor med händelser före graviditeten är uteslutna.

Diagnoserna PE och DVT kommer att definieras i PR med data från 1987 om nationell slutenvård och från 1997 även öppenvård och diagnoser baserade på den internationella klassificeringen av sjukdomar, ICD. Utredarna kommer att använda den 8:e upplagan, ICD-8 (1969-1986), för tidigare diagnoser och uteslutningar av venös tromboembolism före graviditet och den nionde, ICD-9 (1987-1996), och den tionde upplagan, ICD-10 ( 1997--), för både tidigare diagnoser och incidentdiagnoser.

Utredarna kommer att använda alla diagnoskoder för PE (ICD-8: 450.01-03, 450.09, 673.98-99; ICD-9: 415B, 673C; ICD-10: I26.0, I26.9, O882), DVT (ICD-8: 451.00, 451.98-99, 671.01-02, 671.08-09; ICD-9: 451B; ICD-10: I80.1-3, I80.8-9, O22.3, O87.1), portalventrombos (ICD-8 453.09; ICD-9: 452; ICD-10: I81.9), vena cava-trombos (ICD-8; ICD-9: 453C; ICD-10: I82.2), njurtrombos (ICD-8; ICD-9: 453D; ICD-10: I82 .3), cerebral ventrombos (ICD-8: 321,00, 321,09; ICD-9: 325; ICD-10: O22.5, O87.3 och diagnostiserar koder för andra lokaliseringar av DVT eller emboli (ICD-8: 453.09; ICD-9: 453W, 453X, 671F; ICD-10: I82.8-9, O87.9).

Andra prediktorer eller potentiella störande faktorer. Utredarna kommer att justera för potentiella störande faktorer; ålder, förlossningsår, kroppsmassaindex (BMI), flerbarnsfödsel, rökning, födelseland och utbildningsnivå. Ålder är en av de starkaste kända riskfaktorerna för VTE. BMI på 30 eller mer är en känd riskfaktor för VTE. En annan riskfaktor för VTE är paritet, vilket är en av anledningarna till att utredarna i denna studie väljer att endast studera den första barnafödseln hos alla kvinnor i motsats till en tidigare studie där kvinnor inkluderades med sin första IVF-graviditet. Den studien inkluderade alltså även kvinnor som fött ett barn tidigare utan känd IVF med justeringar gjorda i den statistiska analysen för paritet.

De kontinuerliga variablerna ska kategoriseras enligt följande, ålder vid förlossning (<25, 25-29, 30-34, ≥35 år), BMI före graviditeten (<25, 25-29 eller ≥30 kg/m2), utbildning nivå registrerad som antal läsår (≤9 år -grundskola, 10-12 år - gymnasieskola, >12 år -Universitetsnivå), cigarettrökningsstatus före graviditeten (ja/nej). Födelseland är antingen Sverige eller annat land.

Statistiska analyser:

Baslinjeegenskaper för kvinnor ska rapporteras som frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler och som median- och interkvartilintervall för kontinuerliga variabler.

Cox-regressionsmodeller ska användas för att uppskatta riskkvoter (HR) och 95 % konfidensintervall (CI) för att bedöma sambandet mellan exponering (IVF med färskt eller fryst embryoöverföring kontra referensgruppen med naturlig befruktning) och var och en av två studieresultat. För det första ska HR-värdena uppskattas under ett proportionellt riskantagande för hela graviditeten, inklusive perioden efter förlossningen. Sedan kommer detta antagande att mildras genom att tillåta HR att variera över de olika trimesterna och postpartumperioden med hjälp av en tidsberoende Cox-regressionsmodell. Modeller ska justeras för potentiella konfounders enligt beskrivningen ovan.