Forekomst av lunge- og venøs tromboembolisme i IVF-graviditeter etter fersk og frossen embryooverføring

En befolkningsbasert kohortstudie med data prospektivt samlet inn i de landsdekkende registrene i Sverige. Gjennom de nasjonale registrene samler etterforskerne inn data om alle kvinner med et barn født i Sverige mellom 1992-2012 og disse vil bli knyttet til data fra registrene ved bruk av det unike personnummeret.

Studiepopulasjon Alle kvinner som fødte sitt første barn i en alder av 15-50 år fra 1. januar 1992 til 31. desember 2012 utgjør studiepopulasjonen. Kvinner vil bli kategorisert som enten fødende etter IVF eller naturlig unnfangelsessvangerskap. Data om hvorvidt IVF ble utført ved bruk av fersk eller frossen embryooverføring vil bli hentet.

Registrene De nasjonale registrene i Sverige anses å ha god dekning og gyldighet generelt og det svenske medicinske födelseregisteret (MBR) av Socialstyrelsen i Sverige inkluderer årlig 97-99,5 % av alle barnefødsler i Sverige, opp frem til 2005 alle levende barnefødsler og dødfødte fra uke 28 og deretter inkludert alle barnefødsler fra uke 22. Fra MBR og det svenske nasjonale kvalitetsregisteret for assistert befruktning, Q-IVF, samler etterforskerne informasjon om pre-graviditet og graviditetsvariabler. Fra Pasientregisteret (PR) vil ICD-koder for PE og samlet VTE hentes og fra det svenske utdanningsregisteret fullførte år på skolen og til slutt fra det svenske dødsårsaksregisteret data om dødsårsaker .

Tidsperioder - svangerskapslengde, trimester og postpartum. Oppfølgingsperioden er fra estimert svangerskapsstart til dag 42 etter fødsel, dvs. seks uker postpartum eller til en hendelse av PE eller annen VTE oppstod før slutten av den perioden. Ved fastsettelse av trimestere vil den beste estimeringen av svangerskapslengden fra MBR som estimerer svangerskapsdagene ved primær ultralyd brukes eller når denne mangler ved beregning av første dag i siste menstruasjon. Start av graviditet er definert som fødselsdatoen minus den forhåndsberegnet beste estimeringen av graviditetslengden funnet i MBR. Når det gjelder trimester og postpartum er første trimester definert til å omfatte svangerskapsstart, dag 0 til dag 90, andre trimester fra dag 91 til dag 181 og tredje trimester fra dag 182 til tre dager før fødselsdato. Fødsel og fødselsperiode er definert til å omfatte to dager før til seks uker etter fødselsdato, siden fødselen ofte starter 1-2 dager før selve fødselen. Kvinner med en graviditetslengde over 300 dager skal ekskluderes, betraktet som ekstreme verdier.

Eksponeringer - IVF med fersk eller frossen embryooverføring Eksponeringene er enten en IVF-graviditet med fersk embryooverføring utført direkte etter eggstokkstimulering eller en IVF-graviditet med frossen embryooverføring, som ble tint og overført i en senere, ikke-stimulert syklus. Disse eksponeringene vil bli sammenlignet med en kontrollgruppe av ikke-eksponerte kvinner som består av alle gravide kvinner som ikke er oppført i MBR eller IVF-registrene og dermed anses å være spontant unnfanget, her referert til som naturlig graviditet.

Utfall - første hendelse lungeemboli eller generell venøs tromboemboli Utfallet er forekomsten av den første hendelsen PE eller første hendelse VTE under graviditet eller postpartum. Alle kvinner med hendelser før graviditet er ekskludert.

Diagnosene PE og DVT vil bli definert i PR med data fra 1987 om nasjonal døgnbehandling og fra 1997 også poliklinisk og diagnoser basert på International classification of diseases, ICD. Etterforskerne vil bruke den åttende utgaven, ICD-8 (1969-1986), for tidligere diagnoser og utelukkelser av venøs tromboemboli før graviditet og den niende, ICD-9 (1987-1996), og den tiende utgaven, ICD-10 ( 1997--), for både tidligere diagnoser og hendelsesdiagnoser.

Etterforskerne vil bruke alle diagnosekoder for PE (ICD-8: 450.01-03, 450.09, 673.98-99; ICD-9: 415B, 673C; ICD-10: I26.0, I26.9, O882), DVT (ICD-8: 451.00, 451.98-99, 671.01-02, 671.08-09; ICD-9: 451B; ICD-10: I80.1-3, I80.8-9, O22.3, O87.1), portalvenetrombose (ICD-8 453.09; ICD-9: 452; ICD-10: I81.9), vena cava trombose (ICD-8; ICD-9: 453C; ICD-10: I82.2), nyretrombose (ICD-8; ICD-9: 453D; ICD-10: I82 .3), cerebral venetrombose (ICD-8: 321,00, 321,09; ICD-9: 325; ICD-10: O22.5, O87.3 og diagnostiserer koder for andre lokaliseringer av DVT eller emboli (ICD-8: 453.09; ICD-9: 453W, 453X, 671F; ICD-10: I82.8-9, O87.9).

Andre prediktorer eller potensielle forvirrende faktorer. Etterforskerne vil justere for potensielle forvirrende faktorer; alder, fødselskalenderår, kroppsmasseindeks (BMI), flerfødte, røyking, fødeland og utdanningsnivå. Alder er en av de sterkeste kjente risikofaktorene for VTE. BMI på 30 eller mer er en kjent risikofaktor for VTE. En annen risikofaktor for VTE er paritet, som er en av grunnene til at etterforskerne i denne studien velger å studere kun den første barnefødselen hos alle kvinner i motsetning til en tidligere studie der kvinner ble inkludert i deres første IVF-svangerskap. Dermed inkluderte den studien også kvinner som hadde født et barn tidligere uten kjent IVF med justeringer utført i den statistiske analysen for paritet.

De kontinuerlige variablene skal kategoriseres som følger, alder ved fødsel (<25, 25-29, 30-34, ≥35 år), BMI før graviditet (<25, 25-29 eller ≥30 kg/m2), pedagogisk nivå registrert som antall skoleår (≤9 år - obligatorisk skole, 10-12 år - videregående skole, >12 år - Universitetsnivå), røykestatus før graviditet (ja/nei). Fødselsland er enten Sverige eller annet land.

Statistiske analyser:

Baseline-karakteristikker for kvinner skal rapporteres som frekvenser og prosenter for kategoriske variabler og som median og interkvartilt område for kontinuerlige variabler.

Cox regresjonsmodeller skal brukes til å estimere hazard ratios (HR) og 95 % konfidensintervall (CI) for å vurdere sammenhengen mellom eksponering (IVF med fersk eller frossen embryooverføring versus referentgruppen med naturlig unnfangelse) og hver av to studieresultater. For det første skal HR-er estimeres under en proporsjonal fareforutsetning for hele svangerskapet, inkludert postpartum-perioden. Deretter vil denne antakelsen lempes ved å la HR-ene variere over de forskjellige trimesterne og postpartumperioden ved hjelp av en tidsavhengig Cox-regresjonsmodell. Modeller skal justeres for potensielle konfoundere som beskrevet ovenfor.