Neoadjuvant kemoterapi med gemcitabin plus cisplatin följt av radikal leverresektion kontra omedelbar radikal leverresektion ensam med eller utan adjuvant kemoterapi vid oavsiktligt upptäckt gallblåscancer efter enkel kolecystektomi eller framför radikal resektion av BTC (GAIN)

Inklusionskriterier

1. Incidentiellt gallblåskarcinom (IGBC), gallblåsecancer (GBC) () eller gallvägscancer (BTC) (intrahepatiskt, hilar eller distalt kolangiokarcinom (CCA)) planerat för fullständig resektion (blandade tumörenheter med hepatocellulärt karcinom är uteslutna).
2. Ingen tidigare partiell eller fullständig tumörresektion för BTC (intrahepatisk, hilar eller distal CCA) och för IGBC/GBC är tidigare kolecystektomi tillåten.
3. Uteslutning av fjärrmetastaser genom CT eller MRT av buken, bäckenet och bröstkorgen, benskanning eller MRT (om benmetastaser misstänks på grund av kliniska tecken). Uteslutning av infiltration av intilliggande organ eller strukturer med CT eller MRT, vilket indikerar en ooperbar situation.
4. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.
5. Beräknad livslängd > 3 månader.
6. Kvinnliga och manliga patienter1 ≥18 år.
7. Patient som kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och att följa studieprotokollet och de planerade kirurgiska ingreppen
8. Ingen tidigare eller föregående cytotoxisk eller riktad behandling för BTC eller IGBC/GBC.
9. Ingen tidigare malignitet inom två år eller samtidig malignitet, förutom kurativt behandlat basalcellscancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen och prostatacancer
10. Ingen allvarlig eller okontrollerad hjärt-kärlsjukdom (kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV, instabil angina pectoris, historia av hjärtinfarkt under de senaste tre månaderna, signifikant arytmi).
11. Frånvaro av psykiatrisk störning som hindrar förståelse av information om prövningsrelaterade ämnen och att ge informerat samtycke.
12. Inga allvarliga underliggande medicinska tillstånd (bedömt av utredaren), som kan försämra patientens förmåga att delta i prövningen.

13. A) Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den senaste studiebehandlingen.

    En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (inte haft ≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och /eller livmodern). Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerade, korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella preventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

    B) Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmedel, och samtycka till att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling för att undvika att exponera embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Män med en gravid partner måste gå med på att förbli abstinenta eller att använda kondom under hela graviditeten.

14. Ingen graviditet eller amning.
15. Adekvat hematologisk funktion: ANC ≥ 1,5 × 109/L, trombocyter ≥ 100 × 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dl eller ≥ 5,59 mmol/L; tidigare transfusioner för patienter med lågt hemoglobin är tillåtna
16. Adekvat leverfunktion mätt med serumtransaminaser (ASAT och ALAT) ≤ 5 x ULN och bilirubin ≤ 3 x ULN.
17. Adekvat njurfunktion, dvs serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN, en beräknad glomerulär filtrationshastighet ≥ 30 mL/min.
18. Adekvata koagulationsfunktioner enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över ULN (såvida man inte får antikoaguleringsterapi). Patienter som får warfarin/fenprokumon måste bytas till lågmolekylärt heparin och ha uppnått en stabil koagulationsprofil före randomisering.
19. Ingen aktiv okontrollerad infektion, förutom kronisk viral hepatit under antiviral terapi (patienter på långtidsantibiotika är berättigade förutsatt att tecken på aktiv infektion har försvunnit).
20. Ingen samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller annan anti-cancerterapi, behandling i en klinisk prövning inom 30 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före randomisering.
21. Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling hos premenopausala kvinnor och kvinnor <1 år efter klimakteriets början. Observera att efter randomisering för patienter i arm A måste den histologiska bekräftelsen av BTC eller GBC utföras innan kemoterapi ges. För IGBC bör histologisk bekräftelse redan ha utförts.

För arm B-patienter kan den histologiska bekräftelsen göras efter operationen med material från operationen.

Exklusions kriterier

1. Känd överkänslighet mot gemcitabin eller cisplatin
2. Andra kända kontraindikationer mot gemcitabin eller cisplatin
3. Kliniskt signifikant valvulär defekt
4. Tidigare eller aktuell historia av andra maligniteter som inte behandlats botande och utan tecken på sjukdom i mer än två år, med undantag för botande behandlat basalcellscancer i huden, in situ karcinom i livmoderhalsen och prostatacancer

5. Lokalt ooperbar tumör eller metastaserande sjukdom:

   • Radiologiska bevis som tyder på oförmåga att resekera med kurativ avsikt samtidigt som adekvat vaskulärt in- och utflöde bibehålls, och tillräckligt med framtida leverrester
   • Radiologiska bevis på direkt invasion i intilliggande organ
   • Radiologiska bevis på extrahepatisk metastaserande sjukdom
6. Annan allvarlig inre sjukdom eller akut infektion
7. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom
8. Får kronisk antitrombocythämmande behandling, inklusive acetylsalicylsyra (användning av aspirin en gång dagligen (maximal dos 325 mg/dag) är tillåten), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (inklusive ibuprofen, naproxen och andra), dipyridamol eller klopidogrel eller liknande medel.
9. Historik med djup ventrombos, lungemboli eller någon annan betydande tromboembolism (venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara "signifikant") under 3 månader före randomisering.
10. Cirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre) eller cirros (vilken grad som helst) och en historia av leverencefalopati eller ascites.
11. Deltagande under behandling i en annan klinisk studie 30 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före inkludering och under studien
12. Gravid eller ammande patient, eller patient planerar att bli gravid inom 7 månader efter avslutad behandling.
13. Patienter på sluten anstalt enligt myndighets- eller domstolsbeslut (AMG 40 §, Abs. 1 nr 4)
14. All annan samtidig antineoplastisk behandling inklusive bestrålning