Неоадъювантная химиотерапия гемцитабином плюс цисплатин с последующей радикальной резекцией печени по сравнению с немедленной радикальной резекцией печени отдельно с адъювантной химиотерапией или без нее при случайно выявленной карциноме желчного пузыря после простой холецистэктомии или перед радикальной резекцией желчного пузыря (GAIN)

Критерии включения

1. Случайная карцинома желчного пузыря (IGBC), карцинома желчного пузыря (GBC) () или рак желчных путей (BTC) (внутрипеченочная, внутригрудная или дистальная холангиокарцинома (CCA)), запланированная для полной резекции (смешанные опухолевые образования с гепатоцеллюлярной карциномой исключены).
2. Не допускается предварительная частичная или полная резекция опухоли для BTC (внутрипеченочной, прикорневой или дистальной ОСА), а также для IGBC/GBC перед холецистэктомией.
3. Исключение отдаленных метастазов с помощью КТ или МРТ органов брюшной полости, таза и грудной клетки, сканирования костей или МРТ (при подозрении на костные метастазы по клиническим признакам). Исключение инфильтрации любых соседних органов или структур по данным КТ или МРТ, указывающее на нерезектабельную ситуацию.
4. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
5. Предполагаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
6. Пациенты женского и мужского пола1 ≥18 лет.
7. Пациент, способный и желающий предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования и запланированные хирургические процедуры.
8. Отсутствие предшествующей или предшествующей цитотоксической или таргетной терапии BTC или IGBC/GBC.
9. Отсутствие предшествующего злокачественного новообразования в течение двух лет или сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченного базально-клеточного рака кожи, рака in situ шейки матки и рака предстательной железы.
10. Отсутствие тяжелых или неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний (застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе за последние три месяца, выраженная аритмия).
11. Отсутствие психического расстройства, препятствующего пониманию информации по темам, связанным с исследованием, и информированному согласию.
12. Отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний (по оценке исследователя), которые могли бы повлиять на способность пациента участвовать в исследовании.

13. A) Женщины детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последнего исследуемого лечения.

    Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (у нее не было ≥12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и она не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и /или матки). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    B) Мужчины должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласиться воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    С женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. исследуемого лечения, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Мужчины, имеющие беременную партнершу, должны дать согласие на воздержание или использование презерватива на протяжении всей беременности.

14. Без беременности и лактации.
15. Адекватная гематологическая функция: АЧН ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,59 ммоль/л; допускаются предварительные переливания для больных с низким гемоглобином
16. Адекватная функция печени, измеренная сывороточными трансаминазами (АСТ и АЛТ) ≤ 5 x ULN и билирубин ≤ 3 x ULN.
17. Адекватная функция почек, т. е. креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл/мин.
18. Адекватные функции свертывания крови, определяемые международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин/фенпрокумон, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны достичь стабильного профиля свертывания до рандомизации.
19. Отсутствие активной неконтролируемой инфекции, за исключением хронического вирусного гепатита, получающего противовирусную терапию (пациенты, длительно принимающие антибиотики, имеют право на участие, если признаки активной инфекции исчезли).
20. Отсутствие одновременного лечения другими экспериментальными препаратами или другой противораковой терапией, лечение в рамках клинических испытаний в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.
21. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала исследуемого лечения у женщин в пременопаузе и у женщин <1 года после начала менопаузы. Обратите внимание, что после рандомизации для пациентов в группе A перед назначением химиотерапии необходимо выполнить гистологическое подтверждение BTC или GBC. Для IGBC уже должно было быть выполнено гистологическое подтверждение.

Для пациентов группы B гистологическое подтверждение может быть выполнено после операции с использованием материала после операции.

Критерий исключения

1. Известная гиперчувствительность к гемцитабину или цисплатину.
2. Другие известные противопоказания к гемцитабину или цисплатину
3. Клинически значимый клапанный порок
4. Наличие в прошлом или настоящем анамнезе других злокачественных новообразований, не получавших радикального лечения и без признаков заболевания в течение более двух лет, за исключением радикально леченного базально-клеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки и рака предстательной железы.

5. Местно неоперабельная опухоль или метастатическое заболевание:

   • Рентгенологические данные, свидетельствующие о невозможности резекции с лечебной целью при сохранении адекватного сосудистого притока и оттока и достаточного количества остатка печени в будущем
   • Рентгенологические признаки прямой инвазии в соседние органы
   • Рентгенологические признаки внепеченочного метастазирования
6. Другое тяжелое внутреннее заболевание или острая инфекция
7. Хроническое воспалительное заболевание кишечника
8. Прием хронической антитромбоцитарной терапии, включая аспирин (разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут)), нестероидные противовоспалительные препараты (включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства.
9. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая значимая тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до рандомизации.
10. Цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже) или цирроз печени (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или асцита.
11. Участие во время лечения в другом клиническом исследовании за 30 дней или пять периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до включения и во время исследования
12. Беременные или кормящие грудью пациентки, или пациентки, которые планируют забеременеть в течение 7 месяцев после окончания лечения.
13. Пациенты в закрытом учреждении по решению органа власти или суда (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
14. Любое другое одновременное противоопухолевое лечение, включая облучение