Neoadjuvantní chemoterapie s gemcitabinem plus cisplatina s následnou radikální resekcí jater versus okamžitá radikální resekce jater samotná s adjuvantní chemoterapií nebo bez adjuvantní chemoterapie u náhodně zjištěného karcinomu žlučníku po jednoduché cholecystektomii nebo před radikální resekcí BTC (GAIN)

Kritéria pro zařazení

1. Incidentální karcinom žlučníku (IGBC), karcinom žlučníku (GBC) () nebo karcinom žlučových cest (BTC) (intrahepatální, hilární nebo distální cholangiokarcinom (CCA)) plánované ke kompletní resekci (smíšené nádorové entity s hepatocelulárním karcinomem jsou vyloučeny).
2. Není povolena žádná předchozí částečná nebo úplná resekce tumoru pro BTC (intrahepatální, hilární nebo distální CCA) a pro IGBC/GBC předchozí cholecystektomie.
3. Vyloučení vzdálených metastáz pomocí CT nebo MRI břicha, pánve a hrudníku, kostního skenu nebo MRI (pokud je podezření na kostní metastázy kvůli klinickým příznakům). Vyloučení infiltrace jakýchkoli sousedních orgánů nebo struktur pomocí CT nebo MRI, což ukazuje na neresekovatelnou situaci.
4. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
5. Odhadovaná délka života > 3 měsíce.
6. Pacienti ženy a muži1 ≥18 let.
7. Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie a plánované chirurgické zákroky
8. Žádná předchozí nebo předchozí cytotoxická nebo cílená léčba BTC nebo IGBC/GBC.
9. Žádná předchozí malignita během dvou let nebo souběžná malignita, kromě kurativního léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku a karcinomu prostaty
10. Žádné závažné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV, nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu v posledních třech měsících, významná arytmie).
11. Absence psychiatrické poruchy znemožňující pochopení informací o tématech souvisejících se studiem a poskytnutí informovaného souhlasu.
12. Žádné závažné základní zdravotní stavy (posouzené zkoušejícím), které by mohly zhoršit schopnost pacienta účastnit se studie.

13. A) Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinenty (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední studijní léčbě.

    Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (neměla ≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a /nebo děloha). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    B) Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno níže:

    S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k 1 % selhání za rok během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, aby se zabránilo vystavení embrya. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu. Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo s používáním kondomu po dobu těhotenství.

14. Žádné těhotenství ani kojení.
15. Přiměřená hematologická funkce: ANC ≥ 1,5 × 109/l, krevní destičky ≥ 100 × 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,59 mmol/l; předchozí transfuze u pacientů s nízkým hemoglobinem jsou povoleny
16. Adekvátní jaterní funkce měřená pomocí sérových transamináz (AST a ALT) ≤ 5 x ULN a bilirubinu ≤ 3 x ULN.
17. Adekvátní renální funkce, tj. sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN, vypočtená glomerulární filtrace ≥ 30 ml/min.
18. Adekvátní koagulační funkce definované pomocí mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nepodstupuje antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před randomizací musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu.
19. Žádná aktivní nekontrolovaná infekce, kromě chronické virové hepatitidy pod antivirovou terapií (pacienti dlouhodobě užívající antibiotika jsou způsobilí za předpokladu, že příznaky aktivní infekce byly vyřešeny).
20. Žádná současná léčba jinými experimentálními léky nebo jinou protinádorovou terapií, léčba v klinické studii do 30 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před randomizací.
21. Negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zahájení studijní léčby u premenopauzálních žen a žen < 1 rok po nástupu menopauzy Vezměte prosím na vědomí, že po randomizaci pro pacientky v rameni A musí být před podáním chemoterapie provedeno histologické potvrzení BTC nebo GBC. Pro IGBC by již mělo být provedeno histologické potvrzení.

U pacientů v rameni B lze histologické potvrzení provést po operaci s materiálem z ordinace.

Kritéria vyloučení

1. Známá přecitlivělost na gemcitabin nebo cisplatinu
2. Další známé kontraindikace gemcitabinu nebo cisplatiny
3. Klinicky významný chlopenní defekt
4. Minulá nebo současná anamnéza jiných malignit neléčených a bez známek onemocnění po dobu delší než dva roky, s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku a rakoviny prostaty

5. Lokálně neresekovatelný nádor nebo metastatické onemocnění:

   • Radiologické důkazy naznačující nemožnost resekce s kurativním záměrem při zachování adekvátního vaskulárního přítoku a odtoku a dostatečného budoucího zbytku jater
   • Radiologický důkaz přímé invaze do sousedních orgánů
   • Radiologický důkaz extrahepatálního metastatického onemocnění
6. Jiné závažné vnitřní onemocnění nebo akutní infekce
7. Chronické zánětlivé onemocnění střev
8. Chronická protidestičková léčba, včetně aspirinu (je povoleno užívat aspirin jednou denně (maximální dávka 325 mg/den), nesteroidních protizánětlivých léků (včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek.
9. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za „významné“) během 3 měsíců před randomizací.
10. Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo ascitu.
11. Účast na léčbě v jiné klinické studii 30 dní nebo pět poločasů (podle toho, co je delší) před zařazením a během studie
12. Těhotná nebo kojící pacientka nebo pacientka plánuje otěhotnět do 7 měsíců po ukončení léčby.
13. Pacienti v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu (AMG § 40, Abs. 1 č. 4)
14. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba včetně ozařování