Neoadjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin gefolgt von radikaler Leberresektion versus sofortige radikale Leberresektion allein mit oder ohne adjuvante Chemotherapie bei zufällig entdecktem Gallenblasenkarzinom nach einfacher Cholezystektomie oder vor radikaler Resektion von BTC (GAIN)

Einschlusskriterien

1. Inzidentelles Gallenblasenkarzinom (IGBC), Gallenblasenkarzinom (GBC) () oder Gallengangskrebs (BTC) (intrahepatisches, hiläres oder distales Cholangiokarzinom (CCA)) mit geplanter vollständiger Resektion (gemischte Tumorentitäten mit hepatozellulärem Karzinom sind ausgeschlossen).
2. Keine vorherige teilweise oder vollständige Tumorresektion für BTC (intrahepatisches, hiläres oder distales CCA) und für IGBC/GBC vorherige Cholezystektomie ist erlaubt.
3. Ausschluss von Fernmetastasen durch CT oder MRT von Abdomen, Becken und Thorax, Knochenscan oder MRT (bei Verdacht auf Knochenmetastasen aufgrund klinischer Symptome). Ausschluss der Infiltration benachbarter Organe oder Strukturen durch CT oder MRT, was auf eine inoperable Situation hinweist.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
5. Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate.
6. Weibliche und männliche Patienten1 ≥18 Jahre.
7. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten
8. Keine vorherige oder vorangegangene zytotoxische oder zielgerichtete Therapie für BTC oder IGBC/GBC.
9. Keine vorangegangenen Malignome innerhalb von zwei Jahren oder begleitende Malignome, außer bei kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Prostatakrebs
10. Keine schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten drei Monaten, signifikante Arrhythmie).
11. Fehlen einer psychiatrischen Störung, die das Verständnis von Informationen zu studienbezogenen Themen und die Abgabe einer informierten Einwilligung ausschließt.
12. Keine schwerwiegenden Grunderkrankungen (nach Einschätzung des Prüfarztes), die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.

13. A) Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Studienbehandlung führen.

    Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (keine ≥ 12 Monate durchgehende Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause hatte) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und /oder Gebärmutter). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessaren. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    B) Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und zuzustimmen, keine Samen zu spenden, wie unten definiert:

    Bei gebärfähigen Partnerinnen oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis führen der Studienbehandlung, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.

14. Keine Schwangerschaft oder Stillzeit.
15. Angemessene hämatologische Funktion: ANC ≥ 1,5 × 109/l, Blutplättchen ≥ 100 × 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,59 mmol/l; vorherige Transfusionen für Patienten mit niedrigem Hämoglobin sind erlaubt
16. Angemessene Leberfunktion, gemessen durch Serumtransaminasen (AST und ALT) ≤ 5 x ULN und Bilirubin ≤ 3 x ULN.
17. Angemessene Nierenfunktion, d. h. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle ULN, eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml/min.
18. Angemessene Gerinnungsfunktionen gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen vor der Randomisierung auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
19. Keine aktive unkontrollierte Infektion, mit Ausnahme einer chronischen Virushepatitis unter antiviraler Therapie (Patienten, die Langzeit-Antibiotika erhalten, sind geeignet, sofern die Anzeichen einer aktiven Infektion abgeklungen sind).
20. Keine gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder einer anderen Krebstherapie, Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung.
21. Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bei prämenopausalen Frauen und Frauen < 1 Jahr nach Beginn der Menopause. Bitte beachten Sie, dass nach der Randomisierung für Patientinnen in Arm A die histologische Bestätigung von BTC oder GBC durchgeführt werden muss, bevor eine Chemotherapie verabreicht wird. Für IGBC sollte bereits eine histologische Sicherung durchgeführt worden sein.

Bei Arm-B-Patienten kann die histologische Bestätigung nach der Operation mit Material aus der Operation durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder Cisplatin
2. Andere bekannte Kontraindikationen für Gemcitabin oder Cisplatin
3. Klinisch signifikanter Klappenfehler
4. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer nicht kurativ behandelter bösartiger Erkrankungen und ohne Anzeichen einer Erkrankung seit mehr als zwei Jahren, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Prostatakrebs

5. Lokal inoperabler Tumor oder metastasierende Erkrankung:

   • Radiologische Beweise, die darauf hindeuten, dass eine Resektion mit kurativer Absicht nicht möglich ist, während ein ausreichender vaskulärer Zu- und Abfluss und ausreichend zukünftiger Leberrest aufrechterhalten werden
   • Radiologischer Nachweis einer direkten Invasion benachbarter Organe
   • Radiologischer Nachweis einer extrahepatischen Metastasierung
6. Andere schwere innere Erkrankungen oder akute Infektionen
7. Chronisch entzündliche Darmerkrankung
8. Erhalten einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin (einmal tägliche Einnahme von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel.
9. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während 3 Monaten vor der Randomisierung.
10. Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites.
11. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Behandlung 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Aufnahme und während der Studie
12. Schwangere oder stillende Patientin oder Patientin, die innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden möchte.
13. Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
14. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung