Chemioterapia neoadiuvante con gemcitabina più cisplatino seguita da resezione epatica radicale rispetto a resezione epatica radicale immediata da sola con o senza chemioterapia adiuvante nel carcinoma della colecisti diagnosticato accidentalmente dopo colecistectomia semplice o prima di resezione radicale di BTC (GAIN)

Criterio di inclusione

1. Carcinoma accidentale della cistifellea (IGBC), carcinoma della cistifellea (GBC) () o carcinoma del tratto biliare (BTC) (colangiocarcinoma intraepatico, ilare o distale (CCA)) in attesa di resezione completa (sono escluse le entità tumorali miste con carcinoma epatocellulare).
2. Non è consentita alcuna precedente resezione parziale o completa del tumore per BTC (CCA intraepatico, ilare o distale) e per IGBC/GBC prima della colecistectomia.
3. Esclusione di metastasi a distanza mediante TC o RM di addome, pelvi e torace, scintigrafia ossea o RM (se si sospettano metastasi ossee a causa di segni clinici). Esclusione dell'infiltrazione di eventuali organi o strutture adiacenti mediante TC o RM, indicando una situazione non resecabile.
4. Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
5. Aspettativa di vita stimata > 3 mesi.
6. Pazienti di sesso femminile e maschile1 ≥18 anni.
7. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche pianificate
8. Nessuna terapia citotossica o mirata precedente o precedente per BTC o IGBC/GBC.
9. Nessun precedente tumore maligno entro due anni o tumore maligno concomitante, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma della prostata
10. Nessuna malattia cardiovascolare grave o incontrollata (insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV, angina pectoris instabile, storia di infarto miocardico negli ultimi tre mesi, aritmia significativa).
11. Assenza di disturbo psichiatrico che precluda la comprensione delle informazioni relative agli argomenti dello studio e il consenso informato.
12. Nessuna condizione medica di base grave (giudicata dallo sperimentatore), che potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio.

13. A) Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.

    Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (non ha avuto ≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e /o utero). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    B) I maschi devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

    Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento dell'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o di usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.

14. Nessuna gravidanza o allattamento.
15. Funzione ematologica adeguata: ANC ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,59 mmol/L; sono consentite trasfusioni precedenti per pazienti con bassa emoglobina
16. Adeguata funzionalità epatica misurata dalle transaminasi sieriche (AST e ALT) ≤ 5 x ULN e bilirubina ≤ 3 x ULN.
17. Funzionalità renale adeguata, ovvero creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale, velocità di filtrazione glomerulare calcolata ≥ 30 ml/min.
18. Adeguate funzioni di coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono passare a eparina a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della randomizzazione.
19. Nessuna infezione attiva non controllata, ad eccezione dell'epatite virale cronica in terapia antivirale (i pazienti che assumono antibiotici a lungo termine sono idonei a condizione che i segni di infezione attiva siano stati risolti).
20. Nessun trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o altra terapia antitumorale, trattamento in uno studio clinico entro 30 giorni o cinque emivite (qualunque sia la più lunga) prima della randomizzazione.
21. Test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio in donne in pre-menopausa e donne <1 anno dopo l'inizio della menopausa Si prega di notare che dopo la randomizzazione per le pazienti nel braccio A la conferma istologica di BTC o GBC deve essere eseguita prima di somministrare la chemioterapia. Per IGBC la conferma istologica dovrebbe essere già stata eseguita.

Per i pazienti del braccio B la conferma istologica può essere eseguita dopo l'intervento chirurgico con materiale proveniente dall'intervento.

Criteri di esclusione

1. Ipersensibilità nota verso gemcitabina o cisplatino
2. Altre controindicazioni note alla gemcitabina o al cisplatino
3. Difetto valvolare clinicamente significativo
4. Anamnesi passata o attuale di altri tumori maligni non trattati in modo curativo e senza evidenza di malattia da più di due anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, del carcinoma in situ della cervice e del cancro alla prostata

5. Tumore localmente non resecabile o malattia metastatica:

   • Evidenze radiologiche che suggeriscono l'impossibilità di eseguire una resezione con intento curativo pur mantenendo un adeguato afflusso e deflusso vascolare e un residuo epatico futuro sufficiente
   • Prove radiologiche di invasione diretta negli organi adiacenti
   • Evidenza radiologica di malattia metastatica extraepatica
6. Altre gravi malattie interne o infezioni acute
7. Malattia infiammatoria cronica intestinale
8. Ricezione di terapia antipiastrinica cronica, inclusa l'aspirina (è consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die)), farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili.
9. - Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.
10. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite.
11. Partecipazione in trattamento a un altro studio clinico 30 giorni o cinque emivite (qualunque sia più lunga) prima dell'inclusione e durante lo studio
12. Paziente incinta o che allatta, o paziente che sta pianificando una gravidanza entro 7 mesi dalla fine del trattamento.
13. Pazienti in un istituto chiuso secondo un'autorità o una decisione del tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
14. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante inclusa l'irradiazione