Neoadjuvante chemotherapie met gemcitabine plus cisplatine gevolgd door radicale leverresectie versus onmiddellijke radicale leverresectie alleen met of zonder adjuvante chemotherapie bij incidenteel ontdekt galblaascarcinoom na eenvoudige cholecystectomie of voor radicale resectie van BTC (GAIN)

Inclusiecriteria

1. Incidenteel galblaascarcinoom (IGBC), galblaascarcinoom (GBC) () of galwegkanker (BTC) (intrahepatisch, hilair of distaal cholangiocarcinoom (CCA)) gepland voor volledige resectie (gemengde tumorentiteiten met hepatocellulair carcinoom zijn uitgesloten).
2. Voorafgaande gedeeltelijke of volledige tumorresectie voor BTC (intrahepatische, hilarische of distale CCA) en voor IGBC/GBC is voorafgaande cholecystectomie niet toegestaan.
3. Uitsluiting van metastasen op afstand door CT of MRI van buik, bekken en thorax, botscan of MRI (als botmetastasen worden vermoed vanwege klinische symptomen). Uitsluiting van de infiltratie van aangrenzende organen of structuren door CT of MRI, wat wijst op een niet-operabele situatie.
4. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
5. Geschatte levensverwachting > 3 maanden.
6. Vrouwelijke en mannelijke patiënten1 ≥18 jaar.
7. Patiënt in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol en aan de geplande chirurgische ingrepen
8. Geen eerdere of voorafgaande cytotoxische of gerichte therapie voor BTC of IGBC/GBC.
9. Geen eerdere maligniteit binnen twee jaar of gelijktijdige maligniteit, behalve curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de baarmoederhals en prostaatkanker
10. Geen ernstige of ongecontroleerde hart- en vaatziekten (congestief hartfalen NYHA III of IV, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen drie maanden, significante aritmie).
11. Afwezigheid van een psychiatrische stoornis die het begrijpen van informatie over onderzoeksgerelateerde onderwerpen en het geven van geïnformeerde toestemming onmogelijk maakt.
12. Geen ernstige onderliggende medische aandoeningen (naar het oordeel van de onderzoeker), die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, zouden kunnen aantasten.

13. A) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste studiebehandeling.

    Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (niet ≥12 ononderbroken maanden amenorroe heeft gehad zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en /of baarmoeder). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    B) Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en moeten ermee instemmen geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

    Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Mannen met een zwangere partner moeten ermee instemmen zich te onthouden of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap.

14. Geen zwangerschap of borstvoeding.
15. Adequate hematologische functie: ANC ≥ 1,5 × 109/L, bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L, hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,59 mmol/L; eerdere transfusies voor patiënten met een laag hemoglobinegehalte zijn toegestaan
16. Adequate leverfunctie zoals gemeten door serumtransaminasen (ASAT en ALAT) ≤ 5 x ULN en bilirubine ≤ 3 x ULN.
17. Adequate nierfunctie, d.w.z. serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN, een berekende glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 30 ml/min.
18. Adequate stollingsfuncties zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Patiënten die warfarine/fenprocoumon krijgen, moeten worden overgezet op laagmoleculaire heparine en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt voorafgaand aan randomisatie.
19. Geen actieve ongecontroleerde infectie, behalve chronische virale hepatitis onder antivirale therapie (patiënten die langdurig antibiotica gebruiken, komen in aanmerking op voorwaarde dat de tekenen van actieve infectie zijn verdwenen).
20. Geen gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of andere antikankertherapie, behandeling in een klinische studie binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan randomisatie.
21. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling bij premenopauzale vrouwen en vrouwen <1 jaar na het begin van de menopauze Houd er rekening mee dat na randomisatie voor patiënten in arm A de histologische bevestiging van BTC of GBC moet worden uitgevoerd voordat chemotherapie wordt toegediend. Voor IGBC had al een histologische bevestiging moeten plaatsvinden.

Voor arm B-patiënten kan de histologische bevestiging na de operatie worden uitgevoerd met materiaal van de operatie.

Uitsluitingscriteria

1. Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine of cisplatine
2. Andere bekende contra-indicaties voor gemcitabine of cisplatine
3. Klinisch significant klepdefect
4. Eerdere of huidige geschiedenis van andere maligniteiten die niet curatief zijn behandeld en zonder bewijs van ziekte gedurende meer dan twee jaar, met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de baarmoederhals en prostaatkanker

5. Lokaal inoperabele tumor of gemetastaseerde ziekte:

   • Radiologisch bewijs dat suggereert dat resectie met curatieve bedoeling niet mogelijk is, met behoud van voldoende vasculaire instroom en uitstroom, en voldoende toekomstig leverrestant
   • Radiologisch bewijs van directe invasie in aangrenzende organen
   • Radiologisch bewijs van extrahepatische metastatische ziekte
6. Andere ernstige inwendige ziekte of acute infectie
7. Chronische inflammatoire darmziekte
8. Het ontvangen van chronische plaatjesaggregatieremmende therapie, waaronder aspirine (eenmaal daags gebruik van aspirine (maximale dosis 325 mg / dag) is toegestaan), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen.
9. Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.
10. Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of ascites.
11. Deelname tijdens de behandeling aan een ander klinisch onderzoek 30 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan opname en tijdens het onderzoek
12. Zwangere of borstvoeding gevende patiënt, of patiënt is van plan om binnen 7 maanden na het einde van de behandeling zwanger te worden.
13. Patiënten in een gesloten instelling volgens een beslissing van een autoriteit of rechtbank (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
14. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling inclusief bestraling