Quimioterapia neoadyuvante con gemcitabina más cisplatino seguida de resección hepática radical versus resección hepática radical inmediata sola con o sin quimioterapia adyuvante en el carcinoma de vesícula biliar detectado incidentalmente después de colecistectomía simple o antes de la resección radical de BTC (GAIN)

Criterios de inclusión

1. Carcinoma de vesícula biliar incidental (IGBC), carcinoma de vesícula biliar (GBC) () o cáncer del tracto biliar (BTC) (colangiocarcinoma (CCA) intrahepático, hiliar o distal) programado para resección completa (se excluyen las entidades tumorales mixtas con carcinoma hepatocelular).
2. No se permite la resección tumoral previa parcial o completa para BTC (CCA intrahepática, hiliar o distal), y para IGBC/GBC se permite la colecistectomía previa.
3. Exclusión de metástasis a distancia mediante TC o RM de abdomen, pelvis y tórax, gammagrafía ósea o RM (si se sospecha metástasis ósea por signos clínicos). Exclusión de la infiltración de cualquier órgano o estructura adyacente por TC o RM, lo que indica una situación irresecable.
4. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
5. Esperanza de vida estimada > 3 meses.
6. Pacientes femeninos y masculinos1 ≥18 años.
7. Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados
8. Sin terapia citotóxica o dirigida anterior o anterior para BTC o IGBC/GBC.
9. Sin malignidad previa dentro de los dos años o malignidad concomitante, excepto por carcinoma basocelular de piel tratado curativamente, carcinoma in situ de cuello uterino y cáncer de próstata
10. Sin enfermedad cardiovascular grave o no controlada (insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV, angina de pecho inestable, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos tres meses, arritmia importante).
11. Ausencia de trastorno psiquiátrico que impida la comprensión de la información de los temas relacionados con el ensayo y el consentimiento informado.
12. No tener condiciones médicas subyacentes graves (a juicio del investigador) que puedan afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.

13. A) Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después del último tratamiento del estudio.

    Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (no ha tenido ≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y /o útero). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    B) Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y aceptar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de falla del 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis. del tratamiento del estudio para evitar exponer el embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Los hombres con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo.

14. Sin embarazo ni lactancia.
15. Función hematológica adecuada: ANC ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,59 mmol/L; se permiten transfusiones previas para pacientes con hemoglobina baja
16. Función hepática adecuada medida por transaminasas séricas (AST y ALT) ≤ 5 x ULN y bilirrubina ≤ 3 x ULN.
17. Función renal adecuada, es decir, creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional, tasa de filtración glomerular calculada ≥ 30 ml/min.
18. Funciones de coagulación adecuadas definidas por el índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciba terapia anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumon deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la aleatorización.
19. Sin infección activa no controlada, excepto hepatitis viral crónica bajo terapia antiviral (los pacientes que reciben antibióticos a largo plazo son elegibles siempre que se hayan resuelto los signos de infección activa).
20. Sin tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales u otra terapia contra el cáncer, tratamiento en un ensayo clínico dentro de los 30 días o cinco semividas (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
21. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en mujeres premenopáusicas y mujeres <1 año después del inicio de la menopausia. Tenga en cuenta que después de la aleatorización de pacientes en el Grupo A, se debe realizar la confirmación histológica de BTC o GBC antes de administrar quimioterapia. Para IGBC ya debería haberse realizado la confirmación histológica.

Para los pacientes del Brazo B, la confirmación histológica se puede realizar después de la cirugía con material de la cirugía.

Criterio de exclusión

1. Hipersensibilidad conocida frente a gemcitabina o cisplatino
2. Otras contraindicaciones conocidas de gemcitabina o cisplatino
3. Defecto valvular clínicamente significativo
4. Antecedentes pasados ​​o actuales de otras neoplasias malignas no tratadas de forma curativa y sin evidencia de enfermedad durante más de dos años, excepto el carcinoma de células basales de la piel tratado de forma curativa, el carcinoma in situ del cuello uterino y el cáncer de próstata.

5. Tumor localmente irresecable o enfermedad metastásica:

   • Evidencia radiológica que sugiere incapacidad para resecar con intención curativa mientras se mantiene un flujo de entrada y salida vascular adecuado y suficiente remanente hepático en el futuro.
   • Evidencia radiológica de invasión directa a órganos adyacentes
   • Evidencia radiológica de enfermedad metastásica extrahepática
6. Otra enfermedad interna grave o infección aguda
7. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
8. Recibir terapia antiplaquetaria crónica, incluida aspirina (se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día)), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares.
9. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la aleatorización.
10. Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis.
11. Participación en tratamiento en otro estudio clínico 30 días o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inclusión y durante el estudio
12. Paciente embarazada o en período de lactancia, o la paciente planea quedar embarazada dentro de los 7 meses posteriores al final del tratamiento.
13. Pacientes en institución cerrada según decisión de autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
14. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluida la irradiación.