Quimioterapia neoadjuvante com gemcitabina mais cisplatina seguida de ressecção hepática radical versus ressecção hepática radical imediata isolada com ou sem quimioterapia adjuvante em carcinoma de vesícula biliar detectado incidentalmente após colecistectomia simples ou antes de ressecção radical de BTC (GAIN)

Critério de inclusão

1. Carcinoma incidental da vesícula biliar (IGBC), carcinoma da vesícula biliar (GBC) () ou câncer do trato biliar (BTC) (colangiocarcinoma intra-hepático, hilar ou distal (CCA)) agendado para ressecção completa (entidades tumorais mistas com carcinoma hepatocelular são excluídas).
2. Não é permitida a ressecção prévia parcial ou completa do tumor para BTC (ACC intra-hepática, hilar ou distal) e para IGBC/GBC antes da colecistectomia.
3. Exclusão de metástases à distância por TC ou RM do abdome, pelve e tórax, cintilografia óssea ou RM (se houver suspeita de metástases ósseas devido a sinais clínicos). Exclusão de infiltração de quaisquer órgãos ou estruturas adjacentes por TC ou RM, indicando uma situação irressecável.
4. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
5. Expectativa de vida estimada > 3 meses.
6. Pacientes do sexo feminino e masculino1 ≥18 anos.
7. Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos cirúrgicos planejados
8. Nenhuma terapia citotóxica ou direcionada anterior ou anterior para BTC ou IGBC/GBC.
9. Nenhuma malignidade anterior dentro de dois anos ou malignidade concomitante, exceto para carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero e câncer de próstata
10. Sem doença cardiovascular grave ou descontrolada (insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV, angina pectoris instável, história de infarto do miocárdio nos últimos três meses, arritmia importante).
11. Ausência de transtorno psiquiátrico que impeça a compreensão das informações dos tópicos relacionados ao estudo e o consentimento informado.
12. Nenhuma condição médica subjacente grave (julgada pelo investigador) que possa prejudicar a capacidade do paciente de participar do estudo.

13. A) As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após o último tratamento do estudo.

    Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu o estado pós-menopausa (não teve ≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e /ou útero). Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    B) Os homens devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.

14. Sem gravidez ou lactação.
15. Função hematológica adequada: CAN ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dl ou ≥ 5,59 mmol/L; transfusões prévias para pacientes com baixa hemoglobina são permitidas
16. Função hepática adequada medida por transaminases séricas (AST e ALT) ≤ 5 x LSN e bilirrubina ≤ 3 x LSN.
17. Função renal adequada, ou seja, creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional, uma taxa de filtração glomerular calculada ≥ 30 mL/min.
18. Funções de coagulação adequadas, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumona devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e atingiram um perfil de coagulação estável antes da randomização.
19. Nenhuma infecção ativa não controlada, exceto hepatite viral crônica sob terapia antiviral (pacientes em uso prolongado de antibióticos são elegíveis, desde que os sinais de infecção ativa tenham sido resolvidos).
20. Nenhum tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou outra terapia anti-câncer, tratamento em um ensaio clínico dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização.
21. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo em mulheres na pré-menopausa e mulheres <1 ano após o início da menopausa Observe que, após a randomização para pacientes no Grupo A, a confirmação histológica de BTC ou GBC deve ser realizada antes da administração da quimioterapia. Para IGBC a confirmação histológica já deveria ter sido realizada.

Para pacientes do Braço B, a confirmação histológica pode ser realizada após a cirurgia com material da cirurgia.

Critério de exclusão

1. Hipersensibilidade conhecida contra gemcitabina ou cisplatina
2. Outras contraindicações conhecidas para gencitabina ou cisplatina
3. Defeito valvular clinicamente significativo
4. História passada ou atual de outras neoplasias não tratadas curativamente e sem evidência de doença por mais de dois anos, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero e câncer de próstata

5. Tumor localmente irressecável ou doença metastática:

   • Evidências radiológicas sugerindo incapacidade de ressecção com intenção curativa, mantendo entrada e saída vascular adequada e remanescente hepático futuro suficiente
   • Evidência radiológica de invasão direta em órgãos adjacentes
   • Evidências radiológicas de doença metastática extra-hepática
6. Outra doença interna grave ou infecção aguda
7. Doença inflamatória intestinal crônica
8. Receber terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina (uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido), antiinflamatórios não esteroides (incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares.
9. Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante 3 meses antes da randomização.
10. Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite.
11. Participação em tratamento em outro estudo clínico 30 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da inclusão e durante o estudo
12. Paciente grávida ou amamentando, ou paciente que planeja engravidar dentro de 7 meses após o final do tratamento.
13. Pacientes em uma instituição fechada de acordo com uma autoridade ou decisão judicial (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
14. Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante, incluindo irradiação