Chemioterapia neoadiuwantowa z gemcytabiną i cisplatyną, po której następuje radykalna resekcja wątroby w porównaniu z natychmiastową radykalną resekcją wątroby samodzielnie, z lub bez adjuwantowej chemioterapii w przypadkowo wykrytym raku pęcherzyka żółciowego po prostej cholecystektomii lub przed radykalną resekcją BTC (GAIN)

Kryteria przyjęcia

1. Przypadkowy rak pęcherzyka żółciowego (IGBC), rak pęcherzyka żółciowego (GBC) () lub rak dróg żółciowych (BTC) (wewnątrzwątrobowy, wnęki lub dystalny rak dróg żółciowych (CCA)) zaplanowany do całkowitej resekcji (z wykluczeniem mieszanych jednostek nowotworowych z rakiem wątrobowokomórkowym).
2. Niedozwolona jest wcześniejsza częściowa lub całkowita resekcja guza z powodu BTC (wewnątrzwątrobowego, wnękowego lub dystalnego CCA) oraz IGBC/GBC przed cholecystektomią.
3. Wykluczenie przerzutów odległych za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej, scyntygrafii kości lub rezonansu magnetycznego (jeśli podejrzewa się przerzuty do kości z powodu objawów klinicznych). Wykluczenie naciekania jakichkolwiek sąsiednich narządów lub struktur za pomocą CT lub MRI, co wskazuje na sytuację nieoperacyjną.
4. Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2.
5. Szacunkowa długość życia > 3 miesiące.
6. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej1 ≥18 lat.
7. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody oraz przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych
8. Brak wcześniejszej lub poprzedzającej terapii cytotoksycznej lub celowanej dla BTC lub IGBC/GBC.
9. Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu dwóch lat lub współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i raka gruczołu krokowego
10. Brak ciężkiej lub niekontrolowanej choroby układu krążenia (zastoinowa niewydolność serca NYHA III lub IV, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, istotna arytmia).
11. Brak zaburzeń psychicznych wykluczający zrozumienie informacji na tematy związane z badaniem i wyrażenie świadomej zgody.
12. Brak poważnych chorób współistniejących (według oceny badacza), które mogłyby osłabić zdolność pacjenta do udziału w badaniu.

13. A) Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania.

    Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥12 nieprzerwanie bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i /lub macicy). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    B) Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

    W przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Mężczyźni mający ciężarną partnerkę muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży.

14. Bez ciąży i laktacji.
15. Prawidłowa czynność hematologiczna: ANC ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l, hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,59 mmol/l; dozwolone są wcześniejsze transfuzje u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny
16. Odpowiednia czynność wątroby mierzona na podstawie aktywności aminotransferaz w surowicy (AspAT i AlAT) ≤ 5 x GGN i stężenia bilirubiny ≤ 3 x GGN.
17. Odpowiednia czynność nerek, tj. stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce, obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 30 ml/min.
18. Odpowiednie funkcje krzepnięcia określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej górnej granicy normy (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą zostać przestawieni na heparynę drobnocząsteczkową i przed randomizacją muszą osiągnąć stabilny profil krzepnięcia.
19. Brak aktywnej niekontrolowanej infekcji, z wyjątkiem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby w trakcie terapii przeciwwirusowej (pacjenci długotrwale leczeni antybiotykami kwalifikują się pod warunkiem ustąpienia objawów czynnej infekcji).
20. Brak jednoczesnego leczenia innymi lekami eksperymentalnymi lub inną terapią przeciwnowotworową, leczenie w badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed randomizacją.
21. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia u kobiet przed menopauzą i kobiet <1 rok po wystąpieniu menopauzy Należy pamiętać, że po randomizacji pacjentek w grupie A przed podaniem chemioterapii należy przeprowadzić potwierdzenie histologiczne BTC lub GBC. W przypadku IGBC potwierdzenie histologiczne powinno być już wykonane.

W przypadku pacjentów z ramieniem B potwierdzenie histologiczne można wykonać po operacji z materiałem pobranym podczas operacji.

Kryteria wyłączenia

1. Znana nadwrażliwość na gemcytabinę lub cisplatynę
2. Inne znane przeciwwskazania do gemcytabiny lub cisplatyny
3. Klinicznie istotna wada zastawkowa
4. Przebyta lub aktualna historia innych nowotworów złośliwych nieleczonych i bez objawów choroby przez ponad dwa lata, z wyjątkiem leczonego leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i raka gruczołu krokowego

5. Miejscowo nieoperacyjny guz lub choroba przerzutowa:

   • Dowody radiologiczne sugerujące niemożność resekcji z zamiarem wyleczenia przy jednoczesnym utrzymaniu odpowiedniego napływu i odpływu z naczyń oraz wystarczającej przyszłej pozostałości wątroby
   • Radiologiczne dowody na bezpośrednią inwazję na sąsiednie narządy
   • Radiologiczne dowody przerzutów pozawątrobowych
6. Inna ciężka choroba wewnętrzna lub ostra infekcja
7. Przewlekła choroba zapalna jelit
8. Otrzymywanie przewlekłej terapii przeciwpłytkowej, w tym aspiryny (dozwolone jest stosowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg / dzień)), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym ibuprofenu, naproksenu i innych), dipirydamolu lub klopidogrelu lub podobnych środków.
9. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
10. Marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) oraz encefalopatia wątrobowa lub wodobrzusze w wywiadzie.
11. Udział w trakcie leczenia w innym badaniu klinicznym 30 dni lub pięć okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed włączeniem i w trakcie badania
12. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią lub pacjentka planująca zajście w ciążę w ciągu 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
13. Pacjenci w zakładzie zamkniętym na podstawie decyzji organu lub sądu (AMG § 40, Abs. 1 nr 4)
14. Jakiekolwiek inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie