FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Kombination av Durvalumab med Carboplatin/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart;
2. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av diagnosen skivepitelcancer i huvud och hals;
3. Primär tumör lokaliserad i en av följande: munhåla, struphuvud, orofarynx eller hypofarynx (OBS: platser för bihålor och nasofarynx är inte tillåtna; isolerade cervikala lymfnoder med okänd primär plats kan diskuteras med den samordnande utredaren från fall till fall)
4. Arkiverat tumörprov tillgängligt vid tidpunkten för inkluderingen med tillräckligt material för att uppnå det translationella forskningsprogrammet. Arkivmaterial ska ha samlats in senast 3 månader före införande om inte nytt tumörprov ska tas.
5. Sjukdomen måste vara i metastaserande (stadium IVc) eller återkommande miljö;
6. Dokumenterad progression av mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 (OBS: vid en enstaka metastaserande lesion måste tumörstorleken vara > 20 mm för att tillåta tumörbiopsi)

7. Patienter måste inte vara berättigade till standardterapier, inklusive cisplatin. Obehörighet definieras som minst ett av följande kriterier:

   • Kreatininclearance (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • All allvarlig samsjuklighet som gör att patienten inte är berättigad till standardkemoterapi, enligt utredarens bedömning.
8. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0, 1 eller 2
9. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
10. Kroppsvikt > 30 kg;

11. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L

    • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min med följande lämpliga formler:

      • Cockroft-Gault-formel för kvinnor: 0,85 x vikt (Kg) x (140-åldern) / 72 x serumkreatinin (mg/dL)
      • Cockroft-Gault formel för män: vikt (Kg) x (140-åldern) / 72 x serumkreatinin (mg/dL)
      • MDRD för patienter äldre än 65 år: 186,3 x (serumkreatinin (µmol/L / 88,4) -1,154 x Ålder -0,203 x (0,742 om kvinna) x (1,212 om svart patient [afrikanskt ursprung]).
    • ASAT/ALT ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5 x ULN
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (i frånvaro av Gilberts syndrom)
    • Koagulationspanel: INR eller PT ≤ 1,5 x ULN

12. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Patient (man eller kvinna) som använder ett mycket effektivt preventivmedel enligt definitionen i bilaga 9 under studiens behandlingsperiod och fram till 6 månader efter den senaste administreringen av karboplatin och/eller paklitaxel eller till 90 dagar efter den senaste administreringen av durvalumab, beroende på vilket som är längre. Innan studieläkemedel dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens (och hans/hennes partner) användning av högeffektiva preventivmetoder, datum för negativa graviditetstester och bekräfta patientens förståelse av studieläkemedlens teratogena potential.
14. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
15. Täcks av en sjukförsäkring.
16. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen innan inskrivningen

Exklusions kriterier:

1. Historik om en annan primär malignitet förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom

2. Tidigare anticancerbehandling i metastaserande eller återkommande miljö Om patienten fick neoadjuvant eller adjuvant anticancerbehandling måste den ha avslutats i minst 6 månader innan studieläkemedelsstarten och patienten får inte ha någon olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 med undantag av alopeci, vitiligo och laboratorievärden definierade som inklusionskriterier.

   Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med den samordnande utredaren.

   Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med den samordnande utredaren.

3. All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab.
4. Patient vars tumörskada är hemorragisk eller riskerar att blöda
5. Patient vars sjukdom fortskridit inom 6 månader efter startdatumet för föregående kemoterapi (snabbare progress)
6. Symtomatiska eller aktiva leptomeningiala eller parenkymala hjärnmetastaser. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta under förutsättning att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna; dessa avbildningsskanningar ska båda göras med minst 4 veckors mellanrum och inte visar några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på <=10 mg/dag av prednison eller dess motsvarande och krampstillande i minst 14 dagar före behandlingsstart.

7. Aktiv eller tidigare/historia av sjukdom/medicinskt tillstånd listade nedan:

   • Inflammatorisk eller interstitiell lungsjukdom
   • Dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom, granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, etc.) år förutom autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörteltillskott och patienter med typ 1-diabetes mellitus på en stabil dos insulin.

   Obs: Patienter med alopeci, vitiligo, psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) eller kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi är inte uteslutna, liksom patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren (efter konsultation med studieläkaren) och patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet.

   • Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms med hjälp av Fredericias Correction.
   • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2. Patienter får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppstått angina under de senaste 3 månaderna eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
   • Historik av primär immunbrist
   • Allogen organtransplantation
   • Dokumenterad överkänslighet mot den aktiva substansen eller hjälpämnet i studieläkemedlen

   • Alla okontrollerade interkurrenta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till:

     • Pågående eller aktiv infektion, inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller människa immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
     • Aktiv magsårsjukdom eller gastrit,
     • Aktiva blödningsdiateser inklusive alla personer som är kända för att ha tecken på akut risk,
     • Allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd i samband med diarré
   • Alla psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

8. Nuvarande eller tidigare användning, eller behov av följande samtidiga mediciner/interventioner som inte är tillåtna under studiens behandlingsperiod:

   • Eventuell samtidig kemoterapi eller strålbehandling av mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet (förutom palliativ strålbehandling på en lesion som inte är målgrupp efter diskussion med den samordnande utredaren), immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling, annat än vad som anges i protokollet (Obs: samtidig användning av hormonell behandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt).
   • Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab inklusive, men inte begränsat till, systemiska kortikosteroider i doser överstigande 10 mg/dag av prednison eller motsvarande, metotrexat, azatioprin och TNF-α-blockerare. Användning av immunsuppressiva läkemedel för hantering av undersökningsproduktrelaterade biverkningar eller hos patienter med kontrastallergi är acceptabel.
   • Fenytoin ges i profylaktisk avsikt

   • Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP (Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP).

     • Starka hämmare och inducerare av CYP3A4
     • Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
9. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 28 dagarna före första studieläkemedlets administrering
10. Gravida eller ammande kvinnor (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen startar. Ett positivt urintest måste bekräftas med ett serumgraviditetstest).