FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Комбинация дурвалумаба с карбоплатином/паклитакселом (FRAIL-IMMUNE)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент начала обучения;
2. гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза плоскоклеточного рака головы и шеи;
3. Первичная опухоль, расположенная в одном из следующих органов: ротовая полость, гортань, ротоглотка или гортаноглотка (примечание: расположение пазух и носоглотки не допускается; изолированные шейные лимфатические узлы с неизвестной первичной локализацией могут обсуждаться с координирующим исследователем в каждом конкретном случае)
4. Архивный образец опухоли, доступный на момент включения, с достаточным количеством материала для выполнения программы трансляционных исследований. Архивный материал должен быть собран не позднее, чем за 3 месяца до включения, за исключением случаев, когда необходимо собрать новый образец опухоли.
5. Заболевание должно быть метастатическим (стадия IVc) или рецидивирующим;
6. Документально подтвержденное прогрессирование измеримого заболевания в соответствии с RECIST 1.1 (примечание: в случае единичного метастатического поражения размер опухоли должен быть > 20 мм, чтобы можно было провести биопсию опухоли)

7. Пациенты не должны иметь права на стандартную терапию, включая цисплатин. Дисквалификация определяется как минимум по одному из следующих критериев:

   • Клиренс креатинина (CrCl): 40 < CrCl < 60 мл/мин.
   • Любое тяжелое сопутствующее заболевание, делающее пациента непригодным для стандартной химиотерапии по решению исследователя.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0, 1 или 2
9. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
10. Масса тела> 30 кг;

11. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л

    • Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин при использовании следующих соответствующих формул:

      • Формула Кокрофта-Голта для женщин: 0,85 х вес (кг) х (140 лет) / 72 х сывороточный креатинин (мг/дл)
      • Формула Кокрофта-Голта для мужчин: вес (кг) x (возраст 140 лет) / 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
      • MDRD для пациентов старше 65 лет: 186,3 x (креатинин сыворотки (мкмоль/л / 88,4) -1,154 x Возраст -0,203 x (0,742 для женщин) x (1,212 для чернокожих пациентов [африканского происхождения]).
    • АСТ/АЛТ ≤2,5 х установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5 х ВГН
    • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН (при отсутствии синдрома Жильбера)
    • Панель коагуляции: МНО или ПВ ≤ 1,5 x ВГН

12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Пациент (мужчина или женщина), использующий высокоэффективные средства контрацепции, как определено в приложении 9, в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последнего введения карбоплатина и/или паклитаксела или в течение 90 дней после последнего введения дурвалумаба, в зависимости от того, что дольше. Перед выдачей исследуемых препаратов исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациентом (и его/ее партнером) высокоэффективных методов контрацепции, даты отрицательных тестов на беременность и подтвердить понимание пациентом тератогенного потенциала исследуемых препаратов.
14. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
15. Покрывается медицинской страховкой.
16. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания

2. Предшествующая противораковая терапия при метастазах или рецидивах В случае, если пациент получал неоадъювантное или адъювантное противораковое лечение, оно должно быть завершено не менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемых препаратов, и у пациента не должно быть нерешенной токсичности NCI CTCAE Grade ≥2, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных как критерии включения.

   Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с координирующим исследователем.

   Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с координирующим исследователем.

3. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.
4. Пациент с геморрагическим опухолевым поражением или с риском кровотечения
5. Пациент, у которого заболевание прогрессировало в течение 6 месяцев после даты начала предыдущей химиотерапии (более быстро прогрессирующие)
6. Симптоматические или активные лептоменингиальные или паренхиматозные метастазы в головной мозг. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг; оба эти изображения должны быть получены с интервалом не менее 4 недель и не должны демонстрировать признаков внутричерепная прогрессия). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть стабильными либо без использования стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов <=10 мг/сут преднизолона или его эквивалент и противосудорожное в течение по крайней мере 14 дней до начала лечения.

7. Активные или предшествующие/история заболевания/состояния здоровья, перечисленные ниже:

   • Воспалительные или интерстициальные заболевания легких
   • Подтвержденное аутоиммунное или воспалительное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника [например, болезнь Крона, язвенный колит], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера, гранулематоз с полиангитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.) в течение последних 2 лет, за исключением пациентов с аутоиммунным гипотиреозом, получающих стабильную дозу препаратов щитовидной железы, и пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получающих стабильную дозу инсулина.

   Примечание: Не исключены субъекты с алопецией, витилиго, псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет) или хроническими заболеваниями кожи, не требующими системной терапии, а также пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет (после консультации с врачом-исследователем) и пациентов с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.

   • Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс с использованием поправки Фредерисии.
   • Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшую стенокардию в течение последних 3 месяцев или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
   • История первичного иммунодефицита
   • Аллогенная трансплантация органов
   • Документально подтвержденная гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательному веществу исследуемых препаратов.

   • Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

     • Текущая или активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или человеческий вирус иммунодефицита (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
     • Активная язвенная болезнь или гастрит,
     • Активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, о котором известно, что у него есть признаки острого риска,
     • Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей
   • Любое психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

8. Текущее или предшествующее использование или потребность в следующих сопутствующих лекарствах/вмешательствах, не разрешенных в течение периода исследуемого лечения:

   • Любая одновременная химиотерапия или лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата (за исключением паллиативной лучевой терапии нецелевого поражения после обсуждения с координирующим исследователем), иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, кроме тех, которые указаны в протоколе (Примечание: одновременное использование гормональной терапии для состояний, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия) приемлема)).
   • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды в дозах, превышающих 10 мг/сут, преднизолон или эквивалент, метотрексат, азатиоприн и блокаторы ФНО-α. Допустимо использование иммуносупрессивных препаратов для лечения НЯ, связанных с исследуемым продуктом, или у субъектов с аллергией на контраст.
   • Фенитоин назначают с профилактической целью

   • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения (Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения).

     • Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4
     • Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
9. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней до первого введения исследуемого препарата
10. Беременные или кормящие женщины (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения). Положительный анализ мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность).