FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Połączenie Durwalumabu z Karboplatyną/Paklitakselem (FRAIL-IMMUNE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w chwili rozpoczęcia badania;
2. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania raka płaskonabłonkowego głowy i szyi;
3. Guz pierwotny zlokalizowany w jednej z następujących lokalizacji: jama ustna, krtań, część ustna gardła lub gardło dolne (Uwaga: lokalizacja zatok i nosogardzieli jest niedozwolona; izolowane węzły chłonne szyjne o nieznanej lokalizacji pierwotnej można omówić indywidualnie z badaczem koordynującym)
4. Archiwalna próbka guza dostępna w momencie włączenia z wystarczającą ilością materiału do realizacji translacyjnego programu badawczego. Materiał archiwalny musi zostać zebrany najpóźniej 3 miesiące przed włączeniem, chyba że konieczne jest pobranie nowej próbki guza.
5. Choroba musi być przerzutowa (stadium IVc) lub nawracająca;
6. Udokumentowana progresja mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1 (Uwaga: w przypadku pojedynczej zmiany przerzutowej rozmiar guza musi być > 20 mm, aby umożliwić biopsję guza)

7. Pacjenci nie mogą kwalifikować się do standardowych terapii, w tym cisplatyny. Zakaz startu definiuje się jako co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Klirens kreatyniny (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • Jakakolwiek ciężka choroba współistniejąca, która powoduje, że pacjent nie kwalifikuje się do standardowej chemioterapii, zgodnie z oceną badacza.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 lub 2
9. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
10. Masa ciała > 30 kg;

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l

    • Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przy użyciu następujących odpowiednich wzorów:

      • Wzór Cockrofta-Gaulta dla kobiet: 0,85 x waga (kg) x (wiek 140) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
      • Wzór Cockrofta-Gaulta dla mężczyzn: waga (kg) x (wiek 140) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
      • MDRD u pacjentów w wieku powyżej 65 lat: 186,3 x (stężenie kreatyniny w surowicy (µmol/l / 88,4) -1,154 x Wiek -0,203 x (0,742 w przypadku kobiet) x (1,212 w przypadku pacjentów rasy czarnej [pochodzenia afrykańskiego]).
    • AST/ALT ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (przy braku zespołu Gilberta)
    • Panel koagulacji: INR lub PT ≤ 1,5 x ULN

12. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
13. Pacjent (mężczyzna lub kobieta) stosujący wysoce skuteczną antykoncepcję zgodnie z definicją w załączniku 9 w okresie leczenia w ramach badania i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu karboplatyny i/lub paklitakselu lub do 90 dni po ostatnim podaniu durwalumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Przed wydaniem badanego leku badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę (i jej/jej partnera) wysoce skutecznych metod antykoncepcji, daty negatywnych testów ciążowych oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego badanych leków.
14. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
15. Objęte ubezpieczeniem medycznym.
16. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem

Kryteria wyłączenia:

1. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby

2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa z przerzutami lub nawrotem W przypadku, gdy pacjent otrzymał neoadiuwantowe lub adjuwantowe leczenie przeciwnowotworowe, musi ono być ukończone przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, a pacjent nie może mieć nierozwiązanej toksyczności stopnia ≥2 wg NCI CTCAE, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych jako kryteria włączenia.

   Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z badaczem koordynującym.

   Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem koordynującym.

3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem.
4. Pacjent, u którego zmiana nowotworowa jest krwotoczna lub zagrożona krwawieniem
5. Pacjent, u którego nastąpiła progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od daty rozpoczęcia poprzedniej chemioterapii (osoby z szybszą progresją)
6. Objawowe lub czynne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub miąższu mózgu. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu; oba te skany obrazowe należy wykonać w odstępie co najmniej 4 tygodni i nie wykazują one oznak progresja wewnątrzczaszkowa). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub być stabilne przy dawce steroidu <=10 mg/dobę prednizonu lub jego równoważne i przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.

7. Aktywna lub wcześniejsza/historia chorób/stanów zdrowia wymienionych poniżej:

   • Zapalna lub śródmiąższowa choroba płuc
   • Udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna (w tym choroba zapalna jelit [np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) w ciągu ostatnich 2 lat z wyjątkiem autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy na stałej dawce suplementacji tarczycy oraz pacjentów z cukrzycą typu 1 na stałej dawce insuliny.

   Uwaga: Osoby z łysieniem, bielactwem, łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) lub przewlekłą chorobą skóry niewymagającą leczenia systemowego nie są wykluczone, a także pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat (po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie) i pacjentami z celiakią kontrolowaną wyłącznie za pomocą diety.

   • Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms przy użyciu poprawki Fredericii.
   • Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku w ciągu ostatnich 3 miesięcy ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Historia pierwotnego niedoboru odporności
   • Allogeniczne przeszczepy narządów
   • Udokumentowana nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą badanych leków

   • Wszelkie niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi:

     • Trwająca lub czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzkie wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
     • Czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka,
     • Czynne skazy krwotoczne, w tym u każdego pacjenta, u którego stwierdzono ostre ryzyko,
     • Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką
   • Wszelkie choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

8. Obecne lub wcześniejsze stosowanie lub konieczność jednoczesnego stosowania następujących leków/interwencji niedozwolonych w okresie leczenia w ramach badania:

   • Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia lub radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej na zmianę niedocelową po omówieniu z badaczem koordynującym), immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, inna niż określona w protokole (Uwaga: jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalna)).
   • Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, w tym między innymi ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, metotreksatu, azatiopryny i blokerów TNF-α. Dopuszczalne jest stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu AE związanych z badanym produktem lub u pacjentów z alergią na kontrast.
   • Fenytoina podawana w celach profilaktycznych

   • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP (Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP).

     • Silne inhibitory i induktory CYP3A4
     • Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 28 dni przed podaniem pierwszego badanego leku
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy).