FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Combinação de Durvalumabe com Carboplatina/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo;
2. Confirmação histológica ou citológica do diagnóstico de Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço;
3. Tumor primário localizado em um dos seguintes locais: cavidade oral, laringe, orofaringe ou hipofaringe (NB: localizações em seios da face e nasofaringe não são permitidas; linfonodos cervicais isolados com localização primária desconhecida podem ser discutidos com o investigador coordenador caso a caso)
4. Amostra de tumor de arquivo disponível no momento da inclusão com material suficiente para alcançar o programa de pesquisa translacional. O material de arquivo deve ter sido coletado 3 meses antes da inclusão, o mais tardar, a menos que uma nova amostra de tumor deva ser coletada.
5. A doença deve estar em estado metastático (estágio IVc) ou recorrente;
6. Progressão documentada da doença mensurável de acordo com o RECIST 1.1 (NB: no caso de uma única lesão metastática, o tamanho do tumor deve ser > 20 mm para permitir a biópsia do tumor)

7. Os pacientes devem ser inelegíveis para terapias padrão, incluindo cisplatina. A inelegibilidade é definida como pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Depuração de creatinina (CrCl): 40 < CrCl < 60ml/min
   • Qualquer comorbidade grave que torne o paciente inelegível para quimioterapia padrão, de acordo com o julgamento do investigador.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
10. Peso corporal > 30Kg;

11. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L

    • Depuração de creatinina ≥ 40 ml/min usando as seguintes fórmulas apropriadas:

      • Fórmula Cockroft-Gault para mulheres: 0,85 x peso (Kg) x (140 anos) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)
      • Fórmula Cockroft-Gault para homens: peso (Kg) x (140-idade) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)
      • MDRD para pacientes com mais de 65 anos: 186,3 x (creatinina sérica (µmol/L / 88,4) -1,154 x Idade -0,203 x (0,742 se mulher) x (1,212 se paciente negra [origem africana]).
    • AST/ALT ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5 x LSN
    • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (na ausência de síndrome de Gilbert)
    • Painel de coagulação: INR ou PT ≤ 1,5 x ULN

12. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. Paciente (homem ou mulher) usando contracepção altamente eficaz conforme definido no apêndice 9 durante o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última administração de carboplatina e/ou paclitaxel ou até 90 dias após a última administração de durvalumabe, o que for mais longo. Antes de dispensar os medicamentos do estudo, o investigador deve confirmar e documentar o uso pelo paciente (e seu parceiro) de métodos anticoncepcionais altamente eficazes, datas de testes de gravidez negativos e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico dos medicamentos do estudo.
14. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
15. Coberto por um seguro médico.
16. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição

Critério de exclusão:

1. História de outra malignidade primária, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

2. Terapia anticancerígena anterior em ambiente metastático ou recorrente Caso o paciente tenha recebido tratamento anticancerígeno neoadjuvante ou adjuvante, ele deve ter sido concluído por pelo menos 6 meses antes do início dos medicamentos do estudo e o paciente não deve ter toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2, com exceção de alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos como critérios de inclusão.

   Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador coordenador.

   Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador coordenador.

3. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe.
4. Paciente cuja lesão tumoral é hemorrágica ou com risco de sangramento
5. Paciente cuja doença progrediu dentro de 6 meses após a data de início da quimioterapia anterior (progressores mais rápidos)
6. Metástases cerebrais leptomeníngeas ou parenquimatosas sintomáticas ou ativas. Pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais; ambas as imagens devem ser obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo e não mostrar evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides <= 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e anticonvulsivante por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.

7. Ativa ou prévia/histórico de doença/condição médica listada abaixo:

   • Doença pulmonar inflamatória ou intersticial
   • Doença autoimune ou inflamatória documentada (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener, granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc.) anos, exceto para hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de suplementação de tireoide e pacientes com diabetes mellitus tipo 1 em uma dose estável de insulina.

   Nota: Não são excluídos indivíduos com alopecia, vitiligo, psoríase que não necessitem de tratamento sistémico (nos últimos 2 anos) ou dermatoses crónicas que não necessitem de terapêutica sistémica, bem como doentes sem doença ativa nos últimos 5 anos (após consulta com o médico do estudo) e pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta.

   • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms usando a Correção de Fredericia.
   • Doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > classe 2 da New York Heart Association (NYHA).
   • História de imunodeficiência primária
   • Transplante de órgão alogênico
   • Hipersensibilidade documentada à substância ativa ou excipiente dos medicamentos do estudo

   • Qualquer doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

     • Infecção contínua ou ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
     • Úlcera péptica ativa ou gastrite,
     • Diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de risco agudo,
     • Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia
   • Qualquer doença psiquiátrica/situação social que limite a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometa a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito

8. Uso atual ou anterior, ou necessidade dos seguintes medicamentos/intervenções concomitantes não permitidos durante o período de tratamento do estudo:

   • Qualquer tratamento concomitante de quimioterapia ou radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo (exceto radioterapia paliativa em uma lesão não-alvo após discussão com o investigador coordenador), imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, diferente de qualquer indicado no protocolo (Nota: uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável)).
   • Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, incluindo, entre outros, corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, metotrexato, azatioprina e bloqueadores de TNF-α. O uso de medicamentos imunossupressores para o manejo de EAs relacionados a produtos em investigação ou em indivíduos com alergias ao contraste é aceitável.
   • Fenitoína administrada com intenção profilática

   • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP (Nota: Pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP).

     • Fortes inibidores e indutores do CYP3A4
     • Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
9. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo
10. Mulheres grávidas ou lactantes (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico).