FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Association de Durvalumab avec Carboplatine/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude ;
2. Confirmation histologique ou cytologique du diagnostic de carcinome épidermoïde de la tête et du cou ;
3. Tumeur primaire située dans l'un des éléments suivants : cavité buccale, larynx, oropharynx ou hypopharynx (NB : les localisations des sinus et du nasopharynx ne sont pas autorisées ; les ganglions lymphatiques cervicaux isolés avec un site primitif inconnu peuvent être discutés avec l'investigateur coordinateur au cas par cas)
4. Échantillon tumoral d'archive disponible au moment de l'inclusion avec suffisamment de matériel pour réaliser le programme de recherche translationnelle. Le matériel d'archives doit avoir été collecté au plus tard 3 mois avant l'inclusion, sauf si un nouvel échantillon tumoral doit être collecté.
5. La maladie doit être métastatique (stade IVc) ou récurrente ;
6. Progression documentée de la maladie mesurable selon le RECIST 1.1 (NB : en cas de lésion métastatique unique, la taille de la tumeur doit être > 20 mm pour permettre la biopsie tumorale)

7. Les patients ne doivent pas être éligibles aux traitements standard, y compris le cisplatine. L'inéligibilité est définie comme au moins un des critères suivants :

   • Clairance de la créatinine (CrCl) : 40 < CrCl < 60ml/min
   • Toute comorbidité sévère rendant le patient inéligible à la chimiothérapie standard, selon le jugement de l'investigateur.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
9. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
10. Poids corporel > 30 kg ;

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L

    • Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min en utilisant les formules appropriées suivantes :

      • Formule Cockroft-Gault pour femme : 0,85 x poids (Kg) x (140-âge) / 72 x créatinine sérique (mg/dL)
      • Formule Cockroft-Gault pour homme : poids (Kg) x (140-âge) / 72 x créatinine sérique (mg/dL)
      • MDRD pour les patients de plus de 65 ans : 186,3 x (créatinine sérique (µmol/L / 88,4) -1,154 x Âge -0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si patient noir [origine africaine]).
    • AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (en l'absence de syndrome de Gilbert)
    • Panel de coagulation : INR ou PT ≤ 1,5 x LSN

12. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Patient (homme ou femme) utilisant une contraception hautement efficace telle que définie à l'annexe 9 pendant la période de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration de carboplatine et/ou de paclitaxel ou jusqu'à 90 jours après la dernière administration de durvalumab, selon la période la plus longue. Avant de délivrer les médicaments à l'étude, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente (et son partenaire) de méthodes contraceptives hautement efficaces, les dates des tests de grossesse négatifs et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène des médicaments à l'étude.
14. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
15. Couvert par une assurance médicale.
16. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant l'inscription

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie

2. Traitement anticancéreux antérieur dans un contexte métastatique ou récurrent Dans le cas où le patient a reçu un traitement anticancéreux néoadjuvant ou adjuvant, il doit avoir été terminé pendant au moins 6 mois avant le début des médicaments à l'étude et le patient ne doit pas avoir de toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 à l'exception d'alopécie, de vitiligo et de valeurs de laboratoire définies comme critères d'inclusion.

   Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'investigateur coordinateur.

   Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur coordinateur.

3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab.
4. Patient dont la lésion tumorale est hémorragique ou à risque de saignement
5. Patient dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la date de début de la chimiothérapie précédente (progresseurs plus rapides)
6. Métastases cérébrales leptoméningées ou parenchymateuses symptomatiques ou actives. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales ; ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins 4 semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou être stables, sans l'utilisation de stéroïdes, ou être stables avec une dose de stéroïdes <= 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et anticonvulsivant pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.

7. Actif ou antérieur/antécédents de maladie/condition médicale énumérés ci-dessous :

   • Pneumopathie inflammatoire ou interstitielle
   • Maladie auto-immune ou inflammatoire documentée (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ans, sauf pour l'hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable de supplémentation thyroïdienne et les patients atteints de diabète sucré de type 1 avec une dose stable d'insuline.

   Remarque : les sujets atteints d'alopécie, de vitiligo, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ou d'affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, ne sont pas exclus, ainsi que les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années (après consultation avec le médecin de l'étude) et les patients atteints de la maladie coeliaque contrôlée par le régime alimentaire seul.

   • Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms à l'aide de la correction de Fredericia.
   • Maladie cardiaque cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA). Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente au cours des 3 derniers mois ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
   • Antécédents d'immunodéficience primaire
   • Greffe d'organes allogéniques
   • Hypersensibilité documentée à la substance active ou à l'excipient des médicaments à l'étude

   • Toute maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

     • Infection en cours ou active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
     • Ulcère peptique actif ou gastrite,
     • Diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour présenter des signes de risque aigu,
     • Troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée
   • Toute maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit

8. Utilisation actuelle ou antérieure, ou besoin des médicaments/interventions concomitants suivants non autorisés pendant la période de traitement de l'étude :

   • Tout traitement concomitant de chimiothérapie ou de radiothérapie à plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude (sauf radiothérapie palliative sur une lésion non cible après discussion avec l'investigateur coordinateur), immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer, autre que celles indiquées dans le protocole (Remarque : utilisation concomitante d'une thérapie hormonale pour des affections non liées au cancer (par ex. hormonothérapie substitutive) est acceptable)).
   • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes systémiques à des doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, de méthotrexate, d'azathioprine et d'antagonistes du TNF-α. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la prise en charge des EI liés aux produits expérimentaux ou chez les sujets allergiques aux produits de contraste est acceptable.
   • Phénytoïne administrée dans un but prophylactique

   • Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP (Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP).

     • Inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4
     • Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
9. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours précédant la première administration du médicament à l'étude
10. Femmes enceintes ou allaitantes (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique).