FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) – Durvalumab és karboplatin/paklitaxel kombinációja (FRAIL-IMMUNE)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év a tanulmányi belépés időpontjában;
2. A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma diagnózisának szövettani vagy citológiai megerősítése;
3. Elsődleges daganat a következők valamelyikében: szájüreg, gége, oropharynx vagy hypopharynx (Megjegyzés: az orrmelléküregek és a nasopharynx elhelyezkedése nem megengedett; az ismeretlen elsődleges helyű izolált nyaki nyirokcsomók eseti alapon megbeszélhetők a koordináló vizsgálóval)
4. A felvétel időpontjában rendelkezésre álló archív tumorminta elegendő anyaggal a transzlációs kutatási program megvalósításához. Az archív anyagot legkésőbb a felvétel előtt 3 hónappal be kell gyűjteni, kivéve, ha új daganatmintát kell gyűjteni.
5. A betegségnek áttétes (IVc. stádium) vagy visszatérő állapotban kell lennie;
6. A mérhető betegség dokumentált progressziója a RECIST 1.1 szerint (Megjegyzés: egyetlen áttétes lézió esetén a tumor méretének >20 mm-nek kell lennie, hogy lehetővé váljon a tumorbiopszia)

7. A betegeknek nem kell részesülniük a szokásos terápiákban, beleértve a ciszplatint is. Az alkalmatlanság az alábbi kritériumok legalább egyikeként definiálható:

   • Kreatinin-clearance (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/perc
   • Bármilyen súlyos komorbiditás, amely miatt a beteg nem részesülhet standard kemoterápiában, a vizsgáló megítélése szerint.
8. A Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0, 1 vagy 2
9. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie
10. testtömeg > 30 kg;

11. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L

    • Kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc a következő megfelelő képletekkel:

      • Cockroft-Gault formula nőknek: 0,85 x súly (kg) x (140 éves kor) / 72 x szérum kreatinin (mg/dl)
      • Cockroft-Gault formula férfiaknak: súly (kg) x (140 éves kor) / 72 x szérum kreatinin (mg/dl)
      • MDRD 65 évnél idősebb betegeknél: 186,3 x (szérum kreatinin (µmol/L / 88,4) -1,154 x életkor -0,203 x (0,742, ha nő) x (1,212, ha fekete beteg [afrikai eredetű]).
    • AST/ALT ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤5 x ULN
    • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-szindróma hiányában)
    • Koagulációs panel: INR vagy PT ≤ 1,5 x ULN

12. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
13. A 9. függelékben meghatározott, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazó beteg (férfi vagy nő) a vizsgálati kezelési időszak alatt és a karboplatin és/vagy paklitaxel utolsó beadása után 6 hónapig vagy a durvalumab utolsó beadása után 90 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A vizsgálati gyógyszerek kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell a páciens (és partnere) rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereinek alkalmazását, a negatív terhességi tesztek dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette a vizsgált gyógyszerek teratogén potenciálját.
14. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
15. Egészségbiztosítás fedezi.
16. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely jelzi, hogy a pácienst a felvétel előtt tájékoztatták a vizsgálat minden lényeges vonatkozásáról

Kizárási kritériumok:

1. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

   • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
   • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
   • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül

2. Korábbi rákellenes kezelés áttétes vagy recidiváló körülmények között Ha a beteg neoadjuváns vagy adjuváns rákellenes kezelésben részesült, azt legalább 6 hónappal a vizsgált gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a betegnek nem lehet megoldatlan toxicitása NCI CTCAE Grade ≥2, kivéve alopecia, vitiligo és a felvételi kritériumként meghatározott laboratóriumi értékek.

   A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a koordináló vizsgálóval folytatott konzultációt követően.

   Az irreverzibilis toxicitású betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítsák a durvalumab-kezelést, csak a koordináló vizsgálóval folytatott konzultációt követően vehetők fel.

3. Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot is.
4. Olyan beteg, akinek a daganatos elváltozás vérzéses vagy vérzésveszélyes
5. Beteg, akinek a betegsége az előző kemoterápia kezdetét követő 6 hónapon belül progrediált (gyorsabb progresszió)
6. Tüneti vagy aktív leptomeningiális vagy parenchymalis agyi metasztázisok. Azok a betegek, akiknek agyi áttétjeit kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiai stabilitást mutatnak (2 agyi képként definiálva, mindkettőt az agyi metasztázisok kezelése után készítik; ezeket a képalkotó felvételeket legalább 4 hét különbséggel kell elvégezni, és nem mutatnak intracranialis progresszió). Ezen túlmenően minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi áttétek, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül is meg kell szűnnie vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lennie <=10 mg/nap prednizon vagy annak szteroid dózisa mellett. egyenértékű és görcsoldó hatású legalább 14 napig a kezelés megkezdése előtt.

7. Az alábbiakban felsorolt ​​aktív vagy korábbi betegség/egészségügyi állapot:

   • Gyulladásos vagy intersticiális tüdőbetegség
   • Dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa], szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis szindróma vagy Wegener-szindróma, granulomatosis polyangitissel, Grave-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis2 stb.) év, kivéve a stabil dózisú pajzsmirigy-kiegészítést kapó autoimmun hypothyreosis és az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek stabil dózisú inzulint.

   Megjegyzés: Nem kizárt az alopecia, vitiligo, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör (az elmúlt 2 éven belül) vagy krónikus, szisztémás terápiát nem igénylő bőrbetegségben szenvedők, valamint az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek (konzultáció után). a vizsgálati orvossal) és a kizárólag diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.

   • A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms Fredericia-korrekcióval.
   • Klinikailag jelentős szívbetegség vagy pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztálya. A betegeknek nem lehet instabil anginája (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő anginában az elmúlt 3 hónapban, vagy szívizominfarktusban az elmúlt 6 hónapban.
   • Primer immunhiány kórtörténetében
   • Allogén szervátültetés
   • A vizsgált gyógyszerek hatóanyagával vagy segédanyagával szembeni dokumentált túlérzékenység

   • Bármilyen kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan:

     • Folyamatos vagy aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózisvizsgálatot), hepatitis B (ismerten pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C vagy humán immunhiányos vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
     • Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut,
     • Aktív vérzéses diathesis, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy akut kockázattal rendelkezik,
     • Súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek hasmenéssel járnak
   • Bármilyen pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany képességét arra, hogy írásos beleegyezését adja.

8. Jelenlegi vagy korábbi használat, vagy a következő egyidejű gyógyszerek/beavatkozások szükségessége nem megengedett a vizsgálati kezelési időszak alatt:

   • Bármilyen egyidejű kemoterápia vagy sugárterápia a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül (kivéve a palliatív sugárterápiát nem céllézió esetén, a koordináló vizsgálóval folytatott megbeszélést követően), immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére, a protokollban leírtaktól eltérően (Megjegyzés: hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható)).
   • Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül, ideértve, de nem kizárólagosan, szisztémás kortikoszteroidokat napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban, metotrexátot, azatioprint és TNF-α-blokkolókat. Elfogadható immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati termékkel kapcsolatos nemkívánatos események kezelésére vagy kontrasztallergiában szenvedő betegeknél.
   • Profilaktikus célból adott fenitoint

   • Élő, legyengített vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül (Megjegyzés: A betegek, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát az IP beadása alatt, és legfeljebb 30 nappal az IP utolsó dózisa után).

     • A CYP3A4 erős inhibitorai és induktorai
     • Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
9. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző utolsó 28 napban
10. Terhes vagy szoptató nők (A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. A pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni).