FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Kombination af Durvalumab med Carboplatin/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studieoptagelse;
2. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af diagnosen planocellulært karcinom i hoved og hals;
3. Primær tumor lokaliseret i en af ​​følgende: mundhule, strubehoved, oropharynx eller hypopharynx (NB: placeringer af bihuler og nasopharynx er ikke tilladt; isolerede cervikale lymfeknuder med ukendt primært sted kan diskuteres med den koordinerende investigator fra sag til sag)
4. Arkivtumorprøve tilgængelig på tidspunktet for inklusion med tilstrækkeligt materiale til at opnå det translationelle forskningsprogram. Arkivmateriale skal være indsamlet senest 3 måneder før optagelse, medmindre der skal tages en ny tumorprøve.
5. Sygdommen skal være i metastaserende (stadie IVc) eller tilbagevendende omgivelser;
6. Dokumenteret progression af målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 (NB: i tilfælde af en enkelt metastatisk læsion skal tumorstørrelsen være > 20 mm for at tillade tumorbiopsi)

7. Patienter skal ikke være berettigede til standardbehandlinger, herunder cisplatin. Udelukkelse er defineret som mindst et af følgende kriterier:

   • Kreatininclearance (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • Enhver alvorlig komorbiditet, der gør patienten ude af stand til at modtage standardkemoterapi, ifølge investigators vurdering.
8. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0, 1 eller 2
9. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
10. Kropsvægt > 30 kg;

11. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L

    • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved hjælp af følgende passende formler:

      • Cockroft-Gault formel til kvinder: 0,85 x vægt (Kg) x (140-alderen) / 72 x serumkreatinin (mg/dL)
      • Cockroft-Gault formel til mænd: vægt (Kg) x (140-alderen) / 72 x serum kreatinin (mg/dL)
      • MDRD for patienter over 65 år: 186,3 x (serumkreatinin (µmol/L / 88,4) -1,154 x Alder -0,203 x (0,742 hvis kvinde) x (1,212 hvis sort patient [afrikansk oprindelse]).
    • ASAT/ALT ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5 x ULN
    • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (i fravær af Gilberts syndrom)
    • Koagulationspanel: INR eller PT ≤ 1,5 x ULN

12. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Patient (mandlig eller kvinde), der bruger en yderst effektiv prævention som defineret i bilag 9 i undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 6 måneder efter sidste administration af carboplatin og/eller paclitaxel eller indtil 90 dage efter den sidste administration af durvalumab, alt efter hvad der er længst. Forud for udlevering af undersøgelseslægemidler skal investigator bekræfte og dokumentere patientens (og hans/hendes partner) brug af højeffektive svangerskabsforebyggende metoder, datoer for negative graviditetstests og bekræfte patientens forståelse af undersøgelseslægemidlernes teratogene potentiale.
14. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
15. Dækket af en sygeforsikring.
16. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom

2. Tidligere anticancerbehandling i metastaserende eller tilbagevendende omgivelser. I tilfælde af at patienten modtog neoadjuverende eller adjuverende anticancerbehandling, skal den være afsluttet i mindst 6 måneder før påbegyndelse af studiemedicin, og patienten må ikke have nogen uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 med undtagelsen af alopeci, vitiligo og laboratorieværdier defineret som inklusionskriterier.

   Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den koordinerende investigator.

   Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med den koordinerende investigator.

3. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab.
4. Patient, hvis tumorlæsion er hæmoragisk eller med risiko for blødning
5. Patient, hvis sygdom udviklede sig inden for 6 måneder efter startdatoen for den tidligere kemoterapi (hurtigere progression)
6. Symptomatiske eller aktive leptomeningiale eller parenkymale hjernemetastaser. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne; disse billedscanninger bør begge foretages med mindst 4 ugers mellemrum og ikke vise tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på <=10 mg/dag af prednison eller dets tilsvarende og krampestillende i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.

7. Aktiv eller tidligere/historie af sygdom/medicinsk tilstand anført nedenfor:

   • Inflammatorisk eller interstitiel lungesygdom
   • Dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom, granulomatose med polyangitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysis, etc.) år bortset fra autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis thyreoideatilskud og patienter med type 1 diabetes mellitus på en stabil dosis insulin.

   Bemærk: Patienter med alopeci, vitiligo, psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år) eller kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, er ikke udelukket, samt patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år (efter konsultation) med undersøgelseslægen) og patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.

   • Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms ved hjælp af Fredericias Korrektion.
   • Klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Patienter må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
   • Anamnese med primær immundefekt
   • Allogen organtransplantation
   • Dokumenteret overfølsomhed over for det aktive stof eller hjælpestof i undersøgelseslægemidlerne

   • Enhver ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

     • Igangværende eller aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller mennesker immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
     • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis,
     • Aktive blødningsdiateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på akut risiko,
     • Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré
   • Enhver psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke

8. Nuværende eller tidligere brug, eller behov for følgende samtidige medicin/interventioner, som ikke er tilladt i undersøgelsesbehandlingsperioden:

   • Enhver samtidig kemoterapi- eller strålebehandlingsbehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (undtagen palliativ strålebehandling på en ikke-mållæsion efter drøftelse med den koordinerende investigator). immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling, bortset fra hvad der er angivet i protokollen (Bemærk: samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsbehandling) er acceptabel)).
   • Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab inklusive, men ikke begrænset til systemiske kortikosteroider i doser på over 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende, methotrexat, azathioprin og TNF-α-blokkere. Anvendelse af immunsuppressiv medicin til behandling af forsøgsproduktrelaterede bivirkninger eller hos personer med kontrastallergi er acceptabel.
   • Phenytoin givet i profylaktisk hensigt

   • Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP (Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP).

     • Stærke inhibitorer og inducere af CYP3A4
     • Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
9. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet
10. Gravide eller ammende kvinder (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før studiebehandlingens start. En positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest).