FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) – kombinace durvalumabu s karboplatinou/paklitaxelem (FRAIL-IMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia;
2. Histologické nebo cytologické potvrzení diagnózy spinocelulárního karcinomu hlavy a krku;
3. Primární nádor lokalizovaný v jedné z následujících oblastí: dutina ústní, hrtan, orofarynx nebo hypofarynx (Poznámka: umístění dutin a nosohltanu není povoleno; izolované cervikální lymfatické uzliny s neznámou primární lokalizací mohou být případ od případu prodiskutovány s koordinujícím zkoušejícím)
4. Archivní vzorek nádoru dostupný v době zařazení s dostatečným materiálem pro dosažení programu translačního výzkumu. Archivní materiál musí být odebrán nejpozději 3 měsíce před zařazením, pokud není nutné odebrat nový vzorek nádoru.
5. Onemocnění musí být v metastatickém (stadium IVc) nebo recidivující;
6. Dokumentovaná progrese měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 (Pozn.: v případě jedné metastatické léze musí být velikost nádoru > 20 mm, aby bylo možné provést biopsii nádoru)

7. Pacienti nesmí mít nárok na standardní terapie, včetně cisplatiny. Nezpůsobilost je definována jako alespoň jedno z následujících kritérií:

   • Clearance kreatininu (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • Jakákoli závažná komorbidita, která činí pacienta nezpůsobilým ke standardní chemoterapii, podle úsudku zkoušejícího.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2
9. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
10. Tělesná hmotnost > 30 kg;

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l

    • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min za použití následujících vhodných vzorců:

      • Cockroft-Gault vzorec pro ženy: 0,85 x váha (kg) x (140 let) / 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
      • Cockroft-Gault vzorec pro muže: hmotnost (kg) x (140 let) / 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
      • MDRD pro pacienty starší 65 let: 186,3 x (sérový kreatinin (µmol/l / 88,4) -1,154 x Věk -0,203 x (0,742 u ženy) x (1,212 u černého pacienta [africký původ]).
    • AST/ALT ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (při absenci Gilbertova syndromu)
    • Panel koagulace: INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN

12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Pacient (muž nebo žena) používající vysoce účinnou antikoncepci, jak je definována v příloze 9, během období léčby ve studii a do 6 měsíců po posledním podání karboplatiny a/nebo paklitaxelu nebo do 90 dnů po posledním podání durvalumabu, podle toho, co je delší. Před výdejem studovaných léků musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat pacientem (a jeho partnerem) používání vysoce účinných antikoncepčních metod, data negativních těhotenských testů a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu studovaných léků.
14. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
15. Hrazeno zdravotní pojišťovnou.
16. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění

2. Předchozí protinádorová léčba u metastatického nebo recidivujícího onemocnění V případě, že pacient dostával neoadjuvantní nebo adjuvantní protinádorovou léčbu, musí být dokončena alespoň 6 měsíců před zahájením studie léčiv a pacient nesmí mít žádnou nevyřešenou toxicitu NCI CTCAE stupeň ≥2 s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných jako kritéria pro zařazení.

   Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.

   Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s koordinujícím zkoušejícím.

3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu.
4. Pacient, u kterého je nádorová léze hemoragická nebo s rizikem krvácení
5. Pacient, u kterého onemocnění progredovalo do 6 měsíců od data zahájení předchozí chemoterapie (rychlejší progrese)
6. Symptomatické nebo aktivní leptomeningiální nebo parenchymální mozkové metastázy. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, které jsou oba získány po léčbě mozkových metastáz; tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň 4 týdnů a nevykazují žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů <=10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentní a antikonvulzivní po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby.

7. Aktivní nebo předchozí / anamnéza onemocnění / zdravotního stavu uvedené níže:

   • Zánětlivé nebo intersticiální onemocnění plic
   • Zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom, granulomatóza s polyangitidou, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) v posledních 2 let s výjimkou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce suplementace štítné žlázy a pacientů s diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínu.

   Poznámka: Nejsou vyloučeni jedinci s alopecií, vitiligem, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (v posledních 2 letech) nebo chronickým kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu, stejně jako pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech (po konzultaci se studijním lékařem) a pacienty s celiakií kontrolovanou pouze dietou.

   • Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms pomocí Fredericia's Correction.
   • Klinicky významné srdeční onemocnění nebo městnavé srdeční selhání > třída 2 New York Heart Association (NYHA). Pacienti nesmějí mít nestabilní anginu pectoris (klidové symptomy anginy pectoris) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
   • Primární imunodeficience v anamnéze
   • Alogenní transplantace orgánů
   • Dokumentovaná přecitlivělost na účinnou látku nebo pomocnou látku studovaných léčiv

   • Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

     • Probíhající nebo aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování tuberkulózy v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo lidská virus imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
     • aktivní peptický vřed nebo gastritida,
     • Aktivní krvácivé diatézy včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutního rizika,
     • Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
   • Jakékoli psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas

8. Současné nebo předchozí užívání nebo potřeba následujících souběžných léků/intervencí, které nejsou během období studie povoleny:

   • Jakákoli souběžná léčba chemoterapií nebo radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření během 4 týdnů po první dávce studovaného léku (kromě paliativní radioterapie na necílové lézi po projednání s koordinujícím zkoušejícím), imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny, jiná, než jaká je uvedena v protokolu (Poznámka: souběžné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná)).
   • Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu včetně, ale bez omezení, systémových kortikosteroidů v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů TNF-α. Použití imunosupresivních léků k léčbě nežádoucích účinků souvisejících s hodnoceným produktem nebo u subjektů s alergií na kontrast je přijatelné.
   • Fenytoin podávaný v profylaktickém záměru

   • Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP (Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostat živou vakcínu během podávání IP a až 30 dní po poslední dávce IP).

     • Silné inhibitory a induktory CYP3A4
     • Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Účast v další klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 28 dnů před prvním podáním studovaného léku
10. Těhotné nebo kojící ženy (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru).