FRAIL-INMUNE (GORTEC 2018-03) - Combinación de Durvalumab con Carboplatino/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio;
2. Confirmación histológica o citológica del diagnóstico de Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello;
3. Tumor primario ubicado en uno de los siguientes: cavidad oral, laringe, orofaringe o hipofaringe (NB: no se permiten ubicaciones en los senos paranasales ni en la nasofaringe; los ganglios linfáticos cervicales aislados con sitio primario desconocido pueden discutirse con el investigador coordinador caso por caso)
4. Muestra de tumor de archivo disponible en el momento de la inclusión con material suficiente para lograr el programa de investigación traslacional. El material de archivo debe haber sido recolectado 3 meses antes de la inclusión a más tardar, a menos que se deba recolectar una nueva muestra de tumor.
5. La enfermedad debe estar en un entorno metastásico (Etapa IVc) o recurrente;
6. Progresión documentada de la enfermedad medible según RECIST 1.1 (NB: en caso de una lesión metastásica única, el tamaño del tumor debe ser > 20 mm para permitir la biopsia del tumor)

7. Los pacientes no deben ser elegibles para las terapias estándar, incluido el cisplatino. La inelegibilidad se define como al menos uno de los siguientes criterios:

   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) : 40 < CrCl < 60ml/min
   • Cualquier comorbilidad grave que haga que el paciente no sea elegible para la quimioterapia estándar, según el criterio del investigador.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2
9. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
10. Peso corporal > 30 kg;

11. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L

    • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min usando las siguientes fórmulas apropiadas:

      • Fórmula Cockroft-Gault para mujer: 0,85 x peso (Kg) x (140-edad) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)
      • Fórmula Cockroft-Gault para hombre: peso (Kg) x (140-edad) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)
      • MDRD para pacientes mayores de 65 años: 186,3 x (creatinina sérica (µmol/L / 88,4) -1,154 x Edad -0,203 x (0,742 si es mujer) x (1,212 si paciente negro [origen africano]).
    • AST/ALT ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5 x LSN
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (en ausencia del síndrome de Gilbert)
    • Panel de coagulación: INR o PT ≤ 1,5 x LSN

12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
13. Paciente (hombre o mujer) que utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz según se define en el apéndice 9 durante el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última administración de carboplatino y/o paclitaxel o hasta 90 días después de la última administración de durvalumab, lo que sea más largo. Antes de administrar los medicamentos del estudio, el investigador debe confirmar y documentar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos por parte del paciente (y su pareja), las fechas de las pruebas de embarazo negativas y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de los medicamentos del estudio.
14. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
15. Cubierto por un seguro médico.
16. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indica que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

2. Terapia anticancerígena previa en un entorno metastásico o recurrente En caso de que el paciente haya recibido tratamiento anticancerígeno neoadyuvante o adyuvante, debe haberlo completado durante al menos 6 meses antes del inicio de los medicamentos del estudio y el paciente no debe tener toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 con la excepción de alopecia, vitíligo y valores de laboratorio definidos como criterios de inclusión.

   Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador coordinador.

   Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador coordinador.

3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab.
4. Paciente cuya lesión tumoral es hemorrágica o con riesgo de sangrado
5. Paciente cuya enfermedad progresó dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de inicio de la quimioterapia anterior (progresores más rápidos)
6. Metástasis cerebrales leptomeningiales o parenquimatosas sintomáticas o activas. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales; estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos 4 semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de <=10 mg/día de prednisona o sus derivados. equivalente y anticonvulsivo durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.

7. Activo o anterior/historial de enfermedad/condición médica enumerada a continuación:

   • Enfermedad pulmonar inflamatoria o intersticial
   • Enfermedad autoinmune o inflamatoria documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener, granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en los últimos 2 años excepto en caso de hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de suplementos tiroideos y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con una dosis estable de insulina.

   Nota: No se excluyen los sujetos con alopecia, vitíligo, psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) o afecciones cutáneas crónicas que no requieran tratamiento sistémico, así como pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años (previa consulta). con el médico del estudio) y pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.

   • Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms utilizando la Corrección de Fredericia.
   • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA). Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
   • Historia de inmunodeficiencia primaria
   • Trasplante alogénico de órganos
   • Hipersensibilidad documentada al principio activo o excipiente de los fármacos del estudio

   • Cualquier enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

     • Infección en curso o activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
     • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis,
     • Diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto conocido por tener evidencia de riesgo agudo,
     • Afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
   • Cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometería la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

8. Uso actual o previo, o necesidad de los siguientes medicamentos/intervenciones concomitantes no permitidas durante el período de tratamiento del estudio:

   • Cualquier tratamiento de quimioterapia o radioterapia concurrente en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excepto la radioterapia paliativa en una lesión no diana después de discutirlo con el investigador coordinador), inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer, distinta de las establecidas en el protocolo (Nota: uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. terapia de reemplazo hormonal) es aceptable)).
   • Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, incluidos, entre otros, corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente, metotrexato, azatioprina y bloqueadores del TNF-α. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de eventos adversos relacionados con el producto en investigación o en sujetos con alergias al contraste.
   • Fenitoína administrada con intención profiláctica

   • Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP (Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP).

     • Fuertes inhibidores e inductores de CYP3A4
     • Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
9. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio
10. Mujeres embarazadas o lactantes (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero).