FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) - Combinazione di Durvalumab con carboplatino/paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio;
2. conferma istologica o citologica della diagnosi di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo;
3. Tumore primitivo localizzato in uno dei seguenti: cavità orale, laringe, orofaringe o ipofaringe (NB: non sono consentite localizzazioni di seni e rinofaringe; linfonodi cervicali isolati con sede primitiva sconosciuta possono essere discussi caso per caso con lo sperimentatore coordinatore)
4. Campione di tumore d'archivio disponibile al momento dell'inclusione con materiale sufficiente per realizzare il programma di ricerca traslazionale. Il materiale d'archivio deve essere stato raccolto al più tardi 3 mesi prima dell'inclusione, a meno che non sia necessario raccogliere un nuovo campione di tumore.
5. La malattia deve essere in ambito metastatico (Stadio IVc) o ricorrente;
6. Progressione documentata della malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (NB: in caso di una singola lesione metastatica, la dimensione del tumore deve essere > 20 mm per consentire la biopsia del tumore)

7. I pazienti non devono essere idonei alle terapie standard, incluso il cisplatino. L'inammissibilità è definita come almeno uno dei seguenti criteri:

   • Clearance della creatinina (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • - Qualsiasi grave comorbidità che renda il paziente non idoneo alla chemioterapia standard, secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2
9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
10. Peso corporeo > 30Kg;

11. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L

    • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min utilizzando le seguenti formule appropriate:

      • Formula Cockroft-Gault per donne: 0,85 x peso (Kg) x (140 anni) / 72 x creatinina sierica (mg/dL)
      • Formula Cockroft-Gault per uomo: peso (Kg) x (140 anni) / 72 x creatinina sierica (mg/dL)
      • MDRD per pazienti di età superiore a 65 anni: 186,3 x (creatinina sierica (µmol/L / 88,4) -1,154 x Età -0,203 x (0,742 se femmina) x (1,212 se paziente nero [origine africana]).
    • AST/ALT ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN
    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (in assenza della sindrome di Gilbert)
    • Pannello di coagulazione: INR o PT ≤ 1,5 x ULN

12. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. Paziente (maschio o femmina) che utilizza un contraccettivo altamente efficace come definito nell'appendice 9 durante il periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di carboplatino e/o paclitaxel o fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di durvalumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Prima di dispensare i farmaci in studio, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente (e del suo partner) di metodi contraccettivi altamente efficaci, le date dei test di gravidanza negativi e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno dei farmaci in studio.
14. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
15. Coperto da un'assicurazione medica.
16. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

1. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

2. Terapia antitumorale precedente in ambito metastatico o ricorrente Nel caso in cui il paziente abbia ricevuto un trattamento antitumorale neoadiuvante o adiuvante, deve essere stato completato per almeno 6 mesi prima dell'inizio dei farmaci in studio e il paziente non deve presentare tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 con l'eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti come criteri di inclusione.

   I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.

   I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore coordinatore.

3. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab.
4. Paziente la cui lesione tumorale è emorragica o a rischio di sanguinamento
5. Paziente in cui la malattia è progredita entro 6 mesi dalla data di inizio della precedente chemioterapia (progressori più rapidi)
6. Metastasi cerebrali leptomeningiali o parenchimali sintomatiche o attive. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali; queste scansioni di imaging devono essere entrambe ottenute ad almeno 4 settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose di steroidi <= 10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalente e anticonvulsivante per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.

7. Attivo o precedente/storia di malattia/condizione medica elencati di seguito:

   • Malattia polmonare infiammatoria o interstiziale
   • Malattia autoimmune o infiammatoria documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener, granulomatosi con poliangite, morbo di Grave, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) nel passato 2 anni ad eccezione dell'ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di supplementazione tiroidea e pazienti con diabete mellito di tipo 1 con una dose stabile di insulina.

   Nota: non sono esclusi i soggetti con alopecia, vitiligine, psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) o condizioni cutanee croniche che non richiedono terapia sistemica, così come i pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni (previa consultazione con il medico dello studio) e pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta.

   • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms utilizzando la correzione di Fredericia.
   • Malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 della New York Heart Association (NYHA). I ​​pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
   • Storia di immunodeficienza primaria
   • Trapianto d'organo allogenico
   • Ipersensibilità documentata al principio attivo o all'eccipiente dei farmaci in studio

   • Qualsiasi malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

     • Infezione in corso o attiva, inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus umano virus dell'immunodeficienza (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
     • ulcera peptica attiva o gastrite,
     • Diatesi emorragiche attive compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di rischio acuto,
     • Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
   • Qualsiasi malattia psichiatrica/situazioni sociali che limitino il rispetto dei requisiti di studio o compromettano la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto

8. Uso attuale o precedente, o necessità dei seguenti farmaci/interventi concomitanti non consentiti durante il periodo di trattamento dello studio:

   • Qualsiasi trattamento concomitante di chemioterapia o radioterapia su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio (ad eccezione della radioterapia palliativa su una lesione non target previa discussione con lo sperimentatore coordinatore), immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro, diverse da quelle indicate nel protocollo (Nota: uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile)).
   • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab inclusi, ma non limitati a corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, metotrexato, azatioprina e bloccanti del TNF-α. È accettabile l'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione di eventi avversi correlati al prodotto sperimentale o in soggetti con allergie al mezzo di contrasto.
   • Fenitoina somministrata con intento profilattico

   • Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP (Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP).

     • Forti inibitori e induttori del CYP3A4
     • Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
10. Donne in gravidanza o che allattano (le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero).