FRAIL-IMMUNE (GORTEC 2018-03) – Kombination von Durvalumab mit Carboplatin/Paclitaxel (FRAIL-IMMUNE)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts;
2. Histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses;
3. Primärtumor in einem der folgenden Bereiche: Mundhöhle, Kehlkopf, Oropharynx oder Hypopharynx (NB: Nebenhöhlen- und Nasopharynxlokalisationen sind nicht zulässig; isolierte zervikale Lymphknoten mit unbekannter Primärlokalisation können von Fall zu Fall mit dem koordinierenden Prüfarzt besprochen werden)
4. Zum Zeitpunkt der Aufnahme verfügbare archivierte Tumorprobe mit ausreichendem Material zur Durchführung des translationalen Forschungsprogramms. Archivmaterial muss spätestens 3 Monate vor Einschluss gesammelt worden sein, es sei denn, es muss eine neue Tumorprobe entnommen werden.
5. Die Erkrankung muss metastasiert (Stadium IVc) oder rezidivierend sein;
6. Dokumentierter Fortschritt der messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (NB: im Falle einer einzelnen metastatischen Läsion muss die Tumorgröße > 20 mm sein, um eine Tumorbiopsie zu ermöglichen)

7. Die Patienten müssen für Standardtherapien, einschließlich Cisplatin, nicht geeignet sein. Eine Sperre wird als mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Kreatinin-Clearance (CrCl): 40 < CrCl < 60 ml/min
   • Jede schwere Komorbidität, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Standard-Chemotherapie ungeeignet macht.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2
9. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
10. Körpergewicht > 30 kg;

11. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l

    • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der folgenden geeigneten Formeln:

      • Cockroft-Gault-Formel für Frauen: 0,85 x Gewicht (kg) x (140-Alter) / 72 x Serum-Kreatinin (mg/dL)
      • Cockroft-Gault-Formel für Männer: Gewicht (kg) x (140-Alter) / 72 x Serum-Kreatinin (mg/dL)
      • MDRD für Patienten über 65 Jahre: 186,3 x (Serumkreatinin (µmol/l / 88,4) -1,154 x Alter -0,203 x (0,742 bei Frauen) x (1,212 bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe [afrikanischer Abstammung]).
    • AST/ALT ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (ohne Gilbert-Syndrom)
    • Gerinnungspanel: INR oder PT ≤ 1,5 x ULN

12. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
13. Patient (männlich oder weiblich), der während des Studienbehandlungszeitraums und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Carboplatin und/oder Paclitaxel oder bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung von Durvalumab eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß Anhang 9 anwendet, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Vor der Abgabe von Studienmedikamenten muss der Prüfarzt die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden durch die Patientin (und ihren Partner) sowie die Daten negativer Schwangerschaftstests bestätigen und dokumentieren und bestätigen, dass die Patientin das teratogene Potenzial der Studienmedikamente versteht.
14. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
15. Gedeckt durch eine Krankenversicherung.
16. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung

2. Vorherige Krebstherapie bei metastasiertem oder rezidivierendem Setting Falls der Patient eine neoadjuvante oder adjuvante Krebsbehandlung erhalten hat, muss diese mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen worden sein und der Patient darf keine ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 mit der Ausnahme aufweisen von Alopezie, Vitiligo und als Einschlusskriterien definierte Laborwerte.

   Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.

   Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt eingeschlossen werden.

3. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab.
4. Patient, dessen Tumorläsion hämorrhagisch oder blutungsgefährdet ist
5. Patient, bei dem die Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der vorangegangenen Chemotherapie fortschritt (schnellere Progressoren)
6. Symptomatische oder aktive leptomeningiale oder parenchymale Hirnmetastasen. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen erstellt wurden; diese Bildgebungsscans sollten beide im Abstand von mindestens 4 Wochen erstellt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von <= 10 mg/Tag von Prednison oder dessen sein Äquivalent und Antikonvulsivum für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung.

7. Aktive oder frühere/Krankheitsgeschichte/Krankheitszustand, die unten aufgeführt sind:

   • Entzündliche oder interstitielle Lungenerkrankung
   • Dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom, Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.) innerhalb der letzten 2 Jahren, mit Ausnahme von Autoimmunhypothyreose unter einer stabilen Dosis einer Schilddrüsenergänzung und Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulindosis.

   Hinweis: Personen mit Alopezie, Vitiligo, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern (innerhalb der letzten 2 Jahre) oder chronischer Hauterkrankung, die keine systemische Behandlung erfordert, sind nicht ausgeschlossen, ebenso wie Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren (nach Rücksprache mit dem Prüfarzt) und Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.

   • Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
   • Klinisch signifikante Herzerkrankung oder dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA). Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder einen Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben.
   • Geschichte der primären Immunschwäche
   • Allogene Organtransplantation
   • Dokumentierte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoff der Studienmedikamente

   • Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

     • Laufende oder aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Mensch Immunschwächevirus (positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
     • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis,
     • Aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen eines akuten Risikos haben,
     • Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall
   • Alle psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

8. Aktuelle oder frühere Anwendung oder Notwendigkeit der folgenden Begleitmedikationen/Interventionen, die während des Studienbehandlungszeitraums nicht erlaubt sind:

   • Jede gleichzeitige Chemotherapie oder Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (außer palliative Bestrahlung einer Nicht-Zielläsion nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt), Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung, außer den im Protokoll genannten (Hinweis: gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel)).
   • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide in Dosen von mehr als 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent, Methotrexat, Azathioprin und TNF-α-Blockern. Die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung von UEs im Zusammenhang mit Prüfpräparaten oder bei Patienten mit Kontrastmittelallergien ist akzeptabel.
   • Phenytoin wird prophylaktisch verabreicht

   • Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis (Hinweis: Patienten, die aufgenommen wurden, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis erhalten).

     • Starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4
     • Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
9. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
10. Schwangere oder stillende Frauen (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden).