Proof of Concept av TBio-4101, Lymphodepletande Chemo, IL-2 för återfall/refraktärt melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftat, inoperbart eller metastaserande melanom enligt följande:

  • Kutant, icke-akralt melanom (inklusive melanom av okänt primärt)
  • Kutant akralt melanom
  • Slemhinne melanom
  • Okulärt melanom (inklusive uveal, iris, konjunktivalt melanom)
• Deltagare måste ha misslyckats, vara motståndskraftiga mot eller oförmögna att tolerera standarden för vård enligt utredarens uppfattning. För deltagare med kutant icke-akralt melanom inkluderar standardbehandlingen en PD-1/L1-hämmare, en CTLA-4-hämmare, och om BRAF V600-aktiverande mutation är positiv, en BRAF ± MEK-hämmare.

Obs: om behandlingsmisslyckande inträffar under adjuvant terapi eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant terapi, kommer detta att räknas som ett misslyckande av den tillämpliga regimen enligt ovan.

• All systemisk terapi, inklusive anti-cancer monoklonala antikroppar, måste ha avslutats minst 4 veckor från starten av lymfodpletande behandling (förutom överbryggande behandling enligt definitionen nedan), och alla tidigare terapirelaterade biverkningar måste ha försvunnit till grad ≤ 1 förutom för alopeci och vitiligo. Neuropatin måste ha försvunnit till grad ≤ 2.
• Deltagare måste vara mellan 18 och 75 år gamla. Dessutom måste deltagare som är ≥ 60 år genomgå en kardiologisk utvärdering inklusive ett hjärtstresstest varefter de måste anses ha låg/acceptabel risk.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL (ej tillväxtfaktor stöds)
  2. Trombocytantal ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 gånger institutionell ULN; ≤ 5 gånger ULN om patienten har levermetastaser
  5. Cockcroft-Gault uppskattad GFR ≥ 50 mL/min (kreatinin)
  6. Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (förutom hos patienter med Gilberts syndrom där bilirubinet måste vara ≤ 3 mg/dL)
• Seronegativ för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), ytantigen för hepatit B och antikropp mot hepatit C (HCV) (om HCV-antikroppar är positiva, måste testas för HCV-RNA, som måste vara negativ för att vara berättigad)
• Deltagare med hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att hjärnmetastaserna framgångsrikt har behandlats med stereotaktisk strålkirurgi eller resektion och är kliniskt stabila i minst 1 månad.
• Deltagare som inte har genomgått tidigare TIL-skörd (dvs. patienten var inte inskriven i Banked TIL-protokollet MCC# ) måste ha minst 1 cm tumör som är mottaglig för resektion för TIL-generering, förutom att ha minst en målskada som kan användas för svarsbedömning enligt RECIST 1.1-kriterier efter TIL-skörd.
• Deltagare som har genomgått tidigare TIL-skörd med bankprotokollet (MCC# ) måste ha tillräckligt antal kryokonserverade TIL efter pre-REP för att uppfylla kriterierna för att fortsätta med TBio-4101-terapi.
• Deltagarna måste vara villiga och kunna genomgå en aferesprocedur
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest
• Effekterna av TBio-4101 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom TIL-medel, såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie, inklusive IL-2, är kända för att vara teratogena, måste både kvinnor i fertil ålder och deras manliga partner gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och i fyra månader efter att det sista studieläkemedlet administrerats. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare, oavsett ålder, som har en aktuell eller tidigare medicinsk historia av ischemisk hjärtsjukdom eller kliniskt signifikant förmaks- eller ventrikulär rytmavvikelse exkluderas såvida de inte genomgår ett hjärtstresstest och kardiologisk clearance-undersökning och bedöms vara låg eller acceptabel risk.

Obs: Deltagare med någon kliniskt signifikant avvikelse i hjärtväggsrörelsen exkluderas.

• Deltagare som tidigare fått cellterapi.
• Deltagare med antingen en primär immunbriststörning (d.v.s. allvarligt kombinerat immunbristsyndrom) eller förvärvade immunbriststörningar (som HIV/AIDS)
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom de medel som används i denna studie har teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med TBio-4101 eller de andra medlen i studien, bör amning avbrytas om mamman är inkluderad i studien.
• Deltagare som tar systemisk steroidbehandling (annat än ersättningsterapi) eller terapi med immunsuppressiva läkemedel såsom mykofenolatmofetil (MMF). Deltagare som behöver dapson för pneumocystis pneumoni (PCP) profylax under TIL-terapi är berättigade.
• Deltagare som har en historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot studiemedlen inklusive cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin/IL-2 eller någon av deras beståndsdelar
• Deltagare med en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % eller New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering > 1
• Forcerad utandningsvolym (FEV1) ≤ 60 % av förutsagt värde och DLCO (korrigerat) < 60 % av förutsagt värde
• Deltagare som, enligt utredarens åsikt, har ett medicinskt tillstånd som skulle utsätta patienten för oöverkomliga risker genom att delta i denna studie, eller som kan vara oförmögna att på ett säkert sätt slutföra aferes, tumörskörd, lymfodpletion, TIL-infusion eller aldesleukin IL-2-administrering
• Deltagare med aktiva infektioner som kräver parenteral antibiotika
• Deltagare med autoimmun sjukdom för närvarande eller inom de senaste 6 månaderna som kräver systemisk behandling med immunsuppressiva doser av kortikosteroider (>10 mg prednisonekvivalent daglig dosering), immunsuppressiva biologiska medel eller sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD).

Obs: Deltagare med autoimmun tyreoidit på ersättningsmedicin för sköldkörteln är berättigade.

• Deltagare som behöver kronisk antikoagulantbehandling som varken kan avbrytas eller ändras till en antikoagulant, såsom ett lågmolekylärt heparin, som har en relativt kort halveringstid, om det är kliniskt indicerat under perioden med trombocytopeni som är ett resultat av lymfodpletionsregimen
• Har tecken på att hindra perforering, obstruktion eller blödning (kräver transfusion) på grund av tumören.