Testa kombinationen av anti-cancerläkemedlen Copanlisib, Olaparib och MEDI4736 (Durvalumab) hos patienter med avancerade solida tumörer med utvalda mutationer (COD)

Inklusionskriterier:

• BEHÖRIGHETSKRITERIER FÖR REGISTRERING I STEG 1, 2 OCH 3
• Patienter måste ha könsceller eller somatiska mutationer i DDR-gener: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; eller handlingsbara mutationer i PTEN-genen, eller hotspot-mutationer i PIK3CA-genen (E542, E545 eller H1047 accepteras). Lokala tester i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade laboratorium kommer att accepteras. Endast mutationer som har erkänts som handlingsbara av MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) team kommer att accepteras
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Patienterna måste vara >= 3 veckor efter behandling med någon kemoterapi eller >= 4 veckor efter behandling med annan undersökningsterapi för att inkludera hormonella, biologiska eller målinriktade medel; eller minst 5 halveringstider från hormonella, biologiska eller målinriktade medel, beroende på vilket som är kortast vid tidpunkten för behandlingsstart
• Ålder >= 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata (AE) för närvarande finns tillgängliga för användning av copanlisib i kombination med olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade för framtida pediatriska prövningar
• Patienter med en mutation inom både DDR- och PTEN/PIK3CA-vägarna kommer att bedömas av genomics Precision Oncology Decision Support-gruppen vid MD Anderson, och patienten kommer att tilldelas PI3K- eller DDR-expansionsgruppen som anses vara den huvudsakliga drivkraften. Om handlingsförmågan mellan grupperna bedöms vara tvetydig, kommer patienten att tilldelas expansionskohorten med färre patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 10 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Lipas =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 140 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell ULN
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN, såvida inte levermetastaser förekommer i vilket fall de måste vara =<5 x ULN
• Aktiverad partiell trombintid =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som protrombintiden (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Internationellt normaliserat förhållande =< 1,5 x ULN
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 51 ml/min, baserat på ett 24-timmars urintest för kreatininclearance eller uppskattad med Cockcroft-Gaults ekvation
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta förutsatt att deras läkemedelsdos och internationella normaliserade förhållande (INR)/PTT är stabila
• Profylaktiska antiemetika kan administreras enligt standardpraxis. Rutinmässig användning av vanliga antiemetika, inklusive 5-hydroxitryptamin typ 3 (5-HT3)-blockerare, såsom granisetron, ondansetron eller motsvarande medel, är tillåten vid behov. Användning av kortikosteroider som antiemetika före administrering av copanlisib kommer inte att tillåtas

• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status, ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som:

  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
  • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
  • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinnor i fertil ålder MÅSTE ha ett negativt test av humant koriongonadotropin (HCG) i serum eller urin om inte tidigare tubal ligering (>= 1 år före screening), total hysterektomi eller klimakteriet (definierat som 12 månader i följd av amenorré). Patienter ska inte bli gravida eller amma under denna studie
• Patienter och deras partner måste, om de är sexuellt aktiva och i fertil ålder, samtycka till användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet för att förhindra graviditet hos studiepatienten eller partnern. Manliga patienter bör undvika att donera spermier i 3 månader efter den sista dosen av olaparib

• Patienter som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppspositiv; HIV-testning krävs inte förstudie) kan delta OM de uppfyller alla följande behörighetskrav:

  • De måste vara på en antiretroviral regim med bevis på minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna

  • De måste ha ett CD4-antal >= 250 celler/mcL under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/mcL under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs relaterat till cancer och/eller kemoterapi-inducerad benmärgsdämpning

    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/mcL under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/mcL inom 7 dagar efter registreringen
  • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) på =< 8,5 % och fasteglukos på =< 160 mg/dL vid screening.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienter med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) måste ha en juridiskt auktoriserad representant eller vårdgivare som ger sådant samtycke
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar
• Patienter med en tumör som är lättillgänglig för biopsi
• BEHÖRIGHETSKRITERIER FÖR ENDAST REGISTRERING I STEG 2 OCH 3
• Kroppsvikt > 30 kg
• Förväntad livslängd >= 16 veckor

Exklusions kriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR STEG 1, 2 OCH 3
• Ihållande toxicitet (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) orsakade av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Annan malignitet såvida den inte behandlats botande utan tecken på sjukdom i >= 5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) eller stadium 1, endometriekarcinom grad 1 . En patient med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigad, förutsatt att patienten avslutade den adjuvanta kemoterapin > 3 år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi (MDS/AML) eller med benmärgsfynd som överensstämmer med MDS/AML
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib, copanlisib, PI3K-hämmare eller MEDI4736 (durvalumab) eller något av hjälpämnena i någon studieprodukt

• Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare och inducerare

  • Olaparib: samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare, CYP-, 3A-hämmare, CYP, 3A-hämmare, CYP, 3A, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden för starka eller måttliga CYP3A-hämmare innan olaparib påbörjas är 2 veckor
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
  • Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t. Den nödvändiga tvättperioden för starka eller måttliga CYP3A-inducerare innan olaparib påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
  • Copanlisib: Copanlisib metaboliseras primärt av CYP3A4. Därför kan samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien

  • Andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

    • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
    • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användningen av. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava-syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom vid högupplöst datortomografi (HRCT), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QT korrigerad med Fridericia-formeln [QTcF] förlängning av > 500 msek, elektrolytstörning) , eller patienter med medfött långt QT-syndrom
• Kvinnor som ammar eller är gravida utesluts från denna studie eftersom olaparib är en poly(adenosindifosfat-ribos)-polymerashämmare (PARP) med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med olaparib och copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Packade röda blodkroppar eller blodplättstransfusion under de senaste 28 dagarna före studiestart
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före studiestart. Helblodstransfusioner som utförs inom 120 dagar efter inträde i studien kan störa blodprover som tas för explorativ analys
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Systemiska kortikosteroider kan dock vara indicerade efter start av studieläkemedlen för att behandla immunrelaterade biverkningar. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Patienter med icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Patienter med aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > grad 2 (CTCAE version[v] 5.0). Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos [TB]-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] resultat), eller hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA). HBV/HCV-screening krävs 28 dagar före start av studieläkemedlet med hjälp av en rutinmässig hepatitviruslabbpanel
• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika eller annan okontrollerad interkurrent sjukdom som kräver sjukhusvistelse
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel och något medicinskt tillstånd eller diagnos som sannolikt skulle försämra absorptionen av ett oralt administrerat läkemedel (t. gastrectomy, ileal bypass, kronisk diarré, gastropares)
• Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom
• Anamnes eller samtidig interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens åsikt)
• ENDAST EXKLUSIONSSTEG 2 OCH 3

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av grad >= 2 på grund av tidigare anti-cancerterapi med undantag av alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av undersökningsprodukten (IP). Obs: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP
• Patienter med instabil angina pectoris

• Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

  • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi. Alla biverkningar (AE) vid tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie
  • Får inte ha upplevt en grad >= 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. Obs: Patienter med en endokrin biverkning av grad =< 2 tillåts registreras om de är stabilt bibehållna på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska
  • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en biverkning, inte ha upplevt återfall av biverkning vid återutmaning och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag
• Levande vaccination, inklusive virusvaccination och gula febern, inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Cytomegalovirus (CMV) infektion. Patienter som är kända för att vara CMV-polymeraskedjereaktion (PCR) positiva vid baslinjen kommer inte att vara berättigade