선택된 돌연변이가 있는 진행성 고형 종양 환자에서 항암제 Copanlisib, Olaparib 및 MEDI4736(Durvalumab)의 조합 테스트 (COD)

포함 기준:

• 1, 2, 3단계 등록 자격 기준
• 환자는 DDR 유전자(BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D)에 생식계열 또는 체세포 돌연변이가 있어야 합니다. 또는 PTEN 유전자의 실행 가능한 돌연변이 또는 PIK3CA 유전자의 핫스팟 돌연변이(E542, E545 또는 H1047이 허용됨). CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서의 현지 테스트가 허용됩니다. MD Anderson 정밀 종양학 결정 지원(PODS) 팀에서 실행 가능한 것으로 인식한 돌연변이만 허용됩니다.
• 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 화학요법으로 치료한 지 3주 이상 경과했거나 호르몬, 생물학적 또는 표적 제제를 포함하는 다른 조사 요법으로 치료한 지 4주 이상 경과해야 합니다. 또는 치료 시작 시점에서 호르몬, 생물학적 또는 표적 제제 중 더 짧은 것으로부터 최소 5 반감기
• 나이 >= 18세. 18세 미만 환자의 코판리십과 올라파립 +/- 두르발루맙(MEDI4736)의 병용 사용에 대한 투여량 또는 부작용(AE) 데이터가 현재 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 대상이 될 것입니다. 소아 시험
• DDR 및 PTEN/PIK3CA 경로 모두에 돌연변이가 있는 환자는 MD Anderson의 유전체학 정밀 종양학 결정 지원 그룹에서 평가되며 환자는 주요 동인으로 간주되는 PI3K 또는 DDR 확장 그룹에 할당됩니다. 그룹 간의 실행 가능성이 불분명한 것으로 간주되는 경우 환자는 더 적은 수의 환자가 있는 확장 코호트에 할당됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) =< 1(Karnofsky >= 60%)
• 지난 28일 동안 수혈을 받지 않은 헤모글로빈 >= 10g/dL
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 리파아제 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 140,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 기관 ULN
• 혈청 빌리루빈 =< 1.5 x 기관 ULN
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 제도적 ULN, 간 전이가 존재하지 않는 경우 =< 5 x ULN
• 프로트롬빈 시간(PT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한 활성화된 부분 트롬빈 시간 =< 1.5 x ULN
• 국제 표준화 비율 =< 1.5 x ULN
• 사구체 여과율(GFR) >= 51mL/분, 크레아티닌 청소율에 대한 24시간 소변 검사 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정
• 좌심실 박출률(LVEF) >= 50%
• 와파린 또는 헤파린과 같은 제제로 치료를 받는 환자는 약물 용량 및 INR(International Normalized Ratio)/PTT가 안정적인 경우 참여가 허용됩니다.
• 예방적 진토제는 표준 관행에 따라 투여할 수 있습니다. 그라니세트론, 온단세트론 또는 이와 동등한 제제와 같은 5-하이드록시트립타민 3형(5-HT3) 차단제를 포함한 표준 항구토제의 일상적인 사용은 필요에 따라 허용됩니다. copanlisib 투여 전에 항구토제로 코르티코스테로이드를 사용하는 것은 허용되지 않습니다.

• 폐경 후 또는 비임신 상태의 증거, 연구 치료 28일 이내의 음성 소변 또는 혈청 임신 검사 및 치료 1일 전에 확인됨. 폐경기는 다음과 같이 정의됩니다.

  • 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
  • 50세 미만 여성의 폐경기 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수치
  • 마지막 월경 > 1년 전의 방사선 유발 난소절제술
  • 마지막 월경 이후 간격이 > 1년인 화학요법 유발 폐경
  • 외과적 불임법(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
• 임신 가능성이 있는 여성은 사전 난관 결찰(스크리닝 전 >= 1년), 전체 자궁 절제술 또는 폐경(연속 12개월의 무월경으로 정의)이 아닌 한 혈청 또는 소변 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG) 검사에서 음성이어야 합니다. 환자는 이 연구를 진행하는 동안 임신하거나 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
• 성적으로 왕성하고 가임 가능성이 있는 환자와 그 파트너는 연구 치료제를 복용하는 기간 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 6개월 동안 임신을 예방하기 위해 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 조합하여 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 환자 또는 파트너에서. 남성 환자는 올라파립 마지막 투여 후 3개월 동안 정자 기증을 피해야 합니다.

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV 1/2 항체 양성, HIV 테스트 사전 연구 불필요) 환자는 다음 자격 요건을 모두 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

  • 그들은 동일한 요법에서 지난 6개월 이내에 최소 2개의 검출할 수 없는 바이러스 부하의 증거와 함께 항레트로바이러스 요법을 받고 있어야 합니다. 가장 최근의 감지할 수 없는 바이러스 로드는 지난 12주 이내여야 합니다.

  • 동일한 항레트로바이러스 요법으로 지난 6개월 동안 CD4 수가 >= 250 cells/mcL이어야 하고 지난 2년 동안 CD4 수가 < 200 cells/mcL이 아니어야 합니다. 암 및/또는 화학 요법으로 인한 골수 억제

    • 지난 6개월 동안 화학 요법을 받은 환자의 경우, 화학 요법 중 CD4 수치 < 250 cells/mcL은 동일한 화학 요법 중에 바이러스 부하가 감지되지 않는 한 허용됩니다.
  • 등록 후 7일 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하와 CD4 개수 >= 250 cells/mcL이어야 합니다.
  • 현재 기회 감염에 대한 예방적 치료를 받고 있지 않아야 하며 지난 6개월 이내에 기회 감염이 없어야 합니다.
• 스크리닝 시 =< 8.5%의 당화 헤모글로빈(HbA1C) 및 =< 160 mg/dL의 공복 혈당.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 의사 결정 능력 장애(IDMC)가 있는 환자는 그러한 동의를 제공하는 법적 대리인 또는 간병인이 있어야 합니다.
• 환자는 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 생검을 위해 쉽게 접근할 수 있는 종양이 있는 환자
• 2단계와 3단계에만 등록할 수 있는 자격 기준
• 체중 > 30kg
• 기대 수명 >= 16주

제외 기준:

• 1, 2, 3단계 제외 기준
• 탈모증을 제외한 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(> 부작용에 대한 공통 용어 기준[CTCAE] 등급 2)
• 연구 치료 전 3주 이내에 전신 화학 요법 또는 방사선 요법(완화 목적 제외)을 받은 환자
• 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술을 받고 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 다음을 제외하고 >= 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료하지 않는 기타 악성 종양: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관내암종(DCIS) 또는 1기, 1등급 자궁내막 암종 . 국소 삼중음성 유방암 병력이 있는 환자는 환자가 등록 전 3년 이상 보조 화학요법을 완료하고 환자가 재발성 또는 전이성 질환이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.
• 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML) 또는 MDS/AML과 일치하는 골수 소견이 있는 환자
• 올라파립, 코판리십, PI3K 억제제 또는 MEDI4736(두르발루맙) 또는 모든 연구 제품의 부형제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력

• 강력한 CYP3A 억제제 및 유도제의 병용

  • 올라파립: 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비어 또는 코비시스타트와 병용한 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸)의 병용 , 베라파밀). 강하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제에 대해 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
  • 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품
  • 알려진 강력한 CYP3A 유도제(예: 페노바르비탈, 엔잘루타마이드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트 존스 워트) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐)의 병용. 강하거나 중간 정도의 CYP3A 유도제에 대해 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
  • 코판리십: 코판리십은 주로 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 사퀴나비르) 및 강력한 CYP3A4 유도제(예: rifampin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's Wort)는 등록 14일 전부터 연구가 끝날 때까지 허용되지 않습니다.

  • 코판리십 치료 중 금지되는 기타 약물:

    • 약초/조제물(비타민 제외)
    • 베타 차단제 또는 디곡신 이외의 항부정맥 요법
  • 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 사용을 피하거나 최소화해야 하는 약물 목록에 대해 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품
• 진행 중이거나 활성 감염, 통제되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 스캔에서 광범위한 간질성 양측성 폐 질환, 증상이 있는 울혈성 심부전, 연구 요건 준수를 제한하는 심장 부정맥 또는 정신 질환/사회적 상황
• 조사자의 판단에 따라 통제되지 않고 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 휴식기 심전도(ECG)(예: 불안정 허혈, 통제되지 않는 증상성 부정맥, 울혈성 심부전, Fridericia 공식[QTcF]에 의해 교정된 QT > 500msec 연장, 전해질 장애) 또는 선천성 긴 QT 증후군 환자
• 모유 수유 중이거나 임신 중인 여성은 올라파립이 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 폴리(아데노신 2인산-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 올라파립을 사용한 치료에 이차적으로 발생한 수유 영아의 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 올라파립과 코판리십 +/- MEDI4736(두르발루맙)으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT)
• 연구 시작 전 마지막 28일 동안의 포장 적혈구 또는 혈소판 수혈
• 연구 시작 전 마지막 120일 동안의 전혈 수혈. 연구 시작 120일 이내에 수행된 전혈 수혈은 탐색적 분석을 위해 채취한 혈액 샘플을 방해할 수 있습니다.
• 환자가 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태인 경우 제외되어야 합니다. 그러나 전신 코르티코스테로이드는 면역 관련 이상 반응을 치료하기 위해 연구 약물을 시작한 후 표시될 수 있습니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 = 활성 자가면역 질환이 없는 경우 매일 10mg 미만의 프레드니손 등가물이 허용됩니다.
• 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절이 있는 환자
• 연구 약물 시작 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건
• 임상적으로 심각한 활동성 감염 > 2등급(CTCAE 버전[v] 5.0)이 있는 환자. 결핵(국내 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견 및 결핵[TB] 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 B형 간염 바이러스[HBV] 표면 항원[HBsAg] 결과), 또는 C형 간염. 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 폴리머라제 연쇄 반응이 HCV 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다. 연구 약물을 시작하기 28일 전에 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 HBV/HCV 스크리닝이 필요합니다.
• IV 항생제가 필요한 활동성 감염 또는 입원이 필요한 기타 통제되지 않는 병발성 질병
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 경구 투여 약물의 흡수를 손상시킬 가능성이 있는 모든 의학적 상태 또는 진단(예: 위절제술, 회장우회술, 만성설사, 위마비)
• 임상시험의 요구사항을 준수하는 데 방해가 되는 알려진 정신의학적 또는 약물 남용 장애
• 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상에서 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았습니다. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 수막염을 포함하지 않습니다.
• New York Heart Association 클래스 III 또는 IV 심장병
• 임의의 중증도 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 병력 또는 동시 간질성 폐 질환(조사자의 판단에 따름)
• 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 동맥성 고혈압(연구자의 의견에 따름)
• 제외 단계 2 및 3만

• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법으로 인해 등급 >= 2 이상 반응으로부터 회복되지 않은 환자

  • 등급 >= 2 신경병증이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후 사례별로 평가됩니다.
• 임상시험용 제품(IP)의 첫 투여 전 28일 이내의 대수술(시험자가 정의한 대로). 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술은 허용됩니다.

• 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  • 백반증 또는 탈모증 환자
  • 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자
  • 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
  • 지난 5년 동안 활성 질환이 없는 환자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상의한 후에만 가능합니다.
  • 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
• IP의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령했습니다. 참고: 등록된 환자는 IP를 받는 동안 및 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.
• 불안정형 협심증 환자

• 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 CTLA-4를 투여받은 환자:

  • 이전 면역 요법의 영구적인 중단으로 이어진 독성을 경험하지 않아야 합니다. 이전 면역요법을 받는 동안의 모든 부작용(AE)은 이 연구를 위한 스크리닝 전에 완전히 해결되었거나 기준선으로 해결되어야 합니다.
  • 이전 면역요법을 받는 동안 3등급 이상의 면역 관련 AE 또는 어떤 등급의 면역 관련 신경학적 또는 안구 AE를 경험하지 않아야 합니다. 참고: 등급 =< 2의 내분비 AE를 가진 환자는 적절한 대체 요법으로 안정적으로 유지되고 무증상인 경우 등록이 허용됩니다.
  • AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가적인 면역억제제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재투여 시 AE의 재발을 경험하지 않았어야 하며, 현재 > 10 mg 프레드니손 또는 그에 상응하는 일일 유지 용량을 필요로 하지 않아야 합니다.
• 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 바이러스 백신 접종 및 황열병 백신 접종을 포함한 생백신 접종
• 거대세포바이러스(CMV) 감염. 베이스라인에서 CMV 중합효소 연쇄반응(PCR) 양성인 것으로 알려진 환자는 자격이 없습니다.