Testování kombinace protirakovinných léků Copanlisib, Olaparib a MEDI4736 (Durvalumab) u pacientů s pokročilými solidními nádory s vybranými mutacemi

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO ZÁPIS DO KROKŮ 1, 2 A 3
• Pacienti musí mít zárodečné nebo somatické mutace v genech DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; nebo akceschopné mutace v genu PTEN nebo hotspot mutace v genu PIK3CA (E542, E545 nebo H1047 jsou akceptovány). Bude akceptováno místní testování v laboratoři certifikované podle zákona o zlepšení klinických laboratoří (CLIA). Akceptovány budou pouze mutace, které tým MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) uznal za použitelné.
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti musí být >= 3 týdny po léčbě jakoukoli chemoterapií nebo >= 4 týdny po léčbě jinou hodnocenou terapií, která zahrnuje hormonální, biologickou nebo cílenou léčbu; nebo alespoň 5 poločasů hormonálních, biologických nebo cílených látek, podle toho, co je kratší v době zahájení léčby
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití kopanlisibu v kombinaci s olaparibem +/- durvalumab (MEDI4736) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou vhodné pro budoucí pediatrické studie
• Pacienti s mutací v drahách DDR i PTEN/PIK3CA budou posouzeni skupinou podpory pro rozhodování v genomické precizní onkologii u MD Andersona a pacient bude zařazen do expanzní skupiny PI3K nebo DDR, která bude považována za hlavní hnací sílu. Pokud je akceschopnost mezi skupinami považována za nejednoznačnou, bude pacient zařazen do rozšiřující kohorty s menším počtem pacientů.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Lipáza =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 140 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní ULN
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Aktivovaný parciální trombinový čas = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Mezinárodní normalizovaný poměr =< 1,5 x ULN
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 51 ml/min, založená na 24hodinovém testu moči na clearance kreatininu nebo odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka léku a mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/PTT jsou stabilní.
• Profylaktická antiemetika mohou být podávána podle standardní praxe. Rutinní použití standardních antiemetik, včetně blokátorů 5-hydroxytryptaminu typu 3 (5-HT3), jako je granisetron, ondansetron nebo ekvivalentní látky, je povoleno podle potřeby. Použití kortikosteroidů jako antiemetik před podáním kopanlisibu nebude povoleno

• Postmenopauza nebo průkaz neplodnosti, negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru nebo moči, s výjimkou podvázání vejcovodů (>= 1 rok před screeningem), celkové hysterektomie nebo menopauzy (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit
• Pacientky a jejich partneři, pokud jsou sexuálně aktivní a jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání studované léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), aby se zabránilo otěhotnění u studovaného pacienta nebo partnera. Muži by se měli vyhýbat darování spermatu po dobu 3 měsíců po poslední dávce olaparibu

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2; předběžná studie testování HIV není vyžadována) se mohou účastnit pacienti, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazy alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů

  • Musí mít počet CD4 >= 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/mcL za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovina a/nebo suprese kostní dřeně vyvolaná chemoterapií

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcL během chemoterapie, pokud virové zátěže nebyly během stejné chemoterapie detekovatelné
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) =< 8,5 % a glukóza nalačno =< 160 mg/dl při screeningu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC) musí mít zákonně oprávněného zástupce nebo pečovatele, který takový souhlas uděluje
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Pacienti s nádorem, který je snadno dostupný pro biopsii
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO ZÁPIS POUZE DO KROKU 2 A 3
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Předpokládaná délka života >= 16 týdnů

Kritéria vyloučení:

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO KROKY 1, 2 A 3
• Přetrvávající toxicity (> Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu >= 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS) nebo 1. stupně karcinomu endometria 1. stupně . Pacientka s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu může být vhodná za předpokladu, že pacientka dokončila adjuvantní chemoterapii > 3 roky před registrací a pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií (MDS/AML) nebo s nálezy v kostní dřeni v souladu s MDS/AML
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib, copanlisib, inhibitory PI3K nebo MEDI4736 (durvalumab) nebo kterékoli z pomocných látek jakýchkoli studijních produktů

• Současné užívání silných inhibitorů a induktorů CYP3A

  • Olaparib: současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A, fluciecin, prodiltiathromazolykon, např. verapamil). Požadovaná doba eliminace u silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny
  • Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
  • Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, mod efafinil). Požadované vymývací období pro silné nebo středně silné induktory CYP3A před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek
  • Copanlisib: kopanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od 14 dnů před zařazením do studie až do konce studie

  • Další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

    • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
    • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
  • Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), symptomatické městnavé srdeční selhání, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, QT korigovaný podle Fridericia vzorce [QTcF] prodloužení > 500 ms, poruchy elektrolytů nebo pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné, jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je inhibitor poly(adenosindifosfát-ribóza) polymerázy (PARP) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem a kopanlisibem +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Balená transfuze červených krvinek nebo krevních destiček v posledních 28 dnech před vstupem do studie
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie. Transfuze plné krve provedené do 120 dnů od vstupu do studie mohou interferovat se vzorky krve odebranými pro průzkumnou analýzu
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Systémové kortikosteroidy však mohou být indikovány po zahájení studovaných léků k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích reakcí. Inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek = < 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace
• Pacienti s aktivními, klinicky závažnými infekcemi > 2. stupně (CTCAE verze[v] 5.0). aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]), nebo hepatitidou C. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Screening HBV/HCV je vyžadován 28 dní před zahájením léčby studovaným lékem pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci
• Pacienti, kteří nejsou schopni polknout perorálně podávané léky, a jakýkoli zdravotní stav nebo diagnóza, která by pravděpodobně narušila absorpci perorálně podávaného léku (např. gastrektomie, ileální bypass, chronický průjem, gastroparéza)
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association
• Anamnéza nebo souběžné intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího)
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální lékařskou péči (podle názoru zkoušejícího)
• POUZE KROKY 2 A 3 VYLOUČENÍ

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků stupně >= 2 v důsledku předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného produktu (IP). Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP
• Pacienti s nestabilní anginou pectoris

• Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

  • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie. Všechny nežádoucí příhody (AE) při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu
  • Nesmí mít imunitně podmíněný AE stupně >= 3 nebo imunitně podmíněný neurologický nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii. Poznámka: Pacienti s endokrinní AE stupně =< 2 mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí
  • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
• Živá vakcinace, včetně virové vakcinace a očkování proti žluté zimnici, do 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Cytomegalovirová (CMV) infekce. Pacienti, o kterých je známo, že jsou na začátku pozitivní na CMV polymerázovou řetězovou reakci (PCR), nebudou způsobilí