Prüfung der Kombination der Krebsmedikamente Copanlisib, Olaparib und MEDI4736 (Durvalumab) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit ausgewählten Mutationen (COD)

Einschlusskriterien:

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE EINSCHREIBUNG IN DIE SCHRITTE 1, 2 UND 3
• Die Patienten müssen Keimbahn- oder somatische Mutationen in DDR-Genen aufweisen: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; oder umsetzbare Mutationen im PTEN-Gen oder Hotspot-Mutationen im PIK3CA-Gen (E542, E545 oder H1047 werden akzeptiert). Lokale Tests in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor werden akzeptiert. Nur Mutationen, die vom MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)-Team als umsetzbar anerkannt wurden, werden akzeptiert
• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) aufweisen. 1.1
• Die Patienten müssen >= 3 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer anderen Prüftherapie sein, um hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe einzuschließen; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kürzer ist
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von Copanlisib in Kombination mit Olaparib +/- Durvalumab (MEDI4736) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, werden aber für die Zukunft zugelassen pädiatrische Studien
• Patienten mit einer Mutation sowohl innerhalb des DDR- als auch des PTEN/PIK3CA-Signalwegs werden von der Genomics Precision Oncology Decision Support-Gruppe bei MD Anderson bewertet, und der Patient wird der PI3K- oder DDR-Erweiterungsgruppe zugeteilt, die als Haupttreiber angesehen wird. Wenn die Verwertbarkeit zwischen den Gruppen als nicht eindeutig beurteilt wird, wird der Patient der Erweiterungskohorte mit weniger Patienten zugeordnet
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Lipase = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 140.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN der Institution
• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN der Institution
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = < 5 sein x ULN
• Aktivierte partielle Thrombinzeit = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• International normalisiertes Verhältnis = < 1,5 x ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 51 ml/min, basierend auf einem 24-Stunden-Urintest für die Kreatinin-Clearance oder geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis und das international normalisierte Verhältnis (INR)/PTT stabil sind
• Prophylaktische Antiemetika können gemäß der Standardpraxis verabreicht werden. Die routinemäßige Anwendung von Standard-Antiemetika, einschließlich 5-Hydroxytryptamin Typ 3 (5-HT3)-Blockern, wie Granisetron, Ondansetron oder einem gleichwertigen Mittel, ist bei Bedarf erlaubt. Die Anwendung von Kortikosteroiden als Antiemetika vor der Verabreichung von Copanlisib ist nicht erlaubt

• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status, ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test im Serum oder Urin haben, es sei denn, es wurde eine Tubenligatur (>= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) durchgeführt. Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen
• Patientinnen und ihre Partnerinnen, sofern sie sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments(e) zustimmen, um eine Schwangerschaft zu verhindern in der Studie Patient oder Partner. Männliche Patienten sollten für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis auf eine Samenspende verzichten

• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind (HIV 1/2-Antikörper positiv; HIV-Tests vor der Studie nicht erforderlich), können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen

  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von >= 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem festgestellt Krebs und/oder chemotherapieinduzierte Knochenmarksuppression

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/mcL aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) von =< 8,5 % und Nüchternglukose von =< 160 mg/dL beim Screening.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) müssen einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter oder Betreuer haben, der eine solche Zustimmung erteilt
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen
• Patienten mit einem Tumor, der für eine Biopsie leicht zugänglich ist
• ZULASSUNGSKRITERIEN NUR FÜR DIE EINSCHREIBUNG IN SCHRITT 2 UND 3
• Körpergewicht > 30 kg
• Lebenserwartung >= 16 Wochen

Ausschlusskriterien:

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE SCHRITTE 1, 2 UND 3
• Anhaltende Toxizitäten (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1 . Eine Patientin mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Vorgeschichte kann in Frage kommen, vorausgesetzt, die Patientin hat die adjuvante Chemotherapie > 3 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen und die Patientin bleibt frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie (MDS/AML) oder mit Knochenmarkbefunden, die mit MDS/AML übereinstimmen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib, Copanlisib, PI3K-Inhibitoren oder MEDI4736 (Durvalumab) oder einem der Hilfsstoffe von Studienprodukten zurückzuführen sind

• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmern und -Induktoren

  • Olaparib: gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Fluconazoliaz , Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase für starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen
  • Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
  • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderater CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase für starke oder mäßige CYP3A-Induktoren vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
  • Copanlisib: Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt

  • Andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

    • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
    • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
  • Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, durch die Fridericia-Formel [QTcF] korrigierte QT-Verlängerung von > 500 ms, Elektrolytstörungen) , oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Frauen, die stillen oder schwanger sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib und Copanlisib +/- MEDI4736 (Durvalumab) behandelt wird.
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Transfusion von gepackten roten Blutkörperchen oder Blutplättchen in den letzten 28 Tagen vor Studieneintritt
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Studieneintritt. Vollbluttransfusionen, die innerhalb von 120 Tagen nach Eintritt in die Studie durchgeführt werden, können die für die explorative Analyse entnommenen Blutproben beeinträchtigen
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Systemische Kortikosteroide können jedoch nach Beginn der Studienmedikation angezeigt sein, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Patienten mit aktiven, klinisch schwerwiegenden Infektionen > Grad 2 (CTCAE-Version[v] 5.0). Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), oder Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Das HBV/HCV-Screening ist 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung eines routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels erforderlich
• Aktive Infektion, die i.v. Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und alle medizinischen Zustände oder Diagnosen, die wahrscheinlich die Absorption eines oral verabreichten Medikaments beeinträchtigen würden (z. Gastrektomie, ilealer Bypass, chronischer Durchfall, Gastroparese)
• Bekannte psychiatrische Störungen oder Störungen durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Herzkrankheit der Klasse III oder IV der New York Heart Association
• Anamnese oder gleichzeitige interstitielle Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Prüfarztes)
• AUSSCHLUSS SCHRITTE 2 UND 3 NUR

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen >= 2 Grad aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP
• Patienten mit instabiler Angina pectoris

• Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

  • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat. Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) während der vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder bis zum Ausgangswert abgeklungen sein
  • Darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE Grad >= 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades erfahren haben. Hinweis: Patienten mit einem endokrinen AE vom Grad =< 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind
  • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein
• Lebendimpfung, einschließlich Virusimpfung und Gelbfieberimpfung, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Zytomegalievirus (CMV)-Infektion. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie zu Studienbeginn positiv auf die CMV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) getestet wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt