在具有选定突变的晚期实体瘤患者中测试抗癌药物 Copanlisib、Olaparib 和 MEDI4736 (Durvalumab) 的组合

纳入标准：

• 进入步骤 1、2 和 3 的资格标准
• 患者必须有 DDR 基因的种系或体细胞突变：BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D；或 PTEN 基因中的可操作突变，或 PIK3CA 基因中的热点突变（接受 E542、E545 或 H1047）。 将接受临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的本地测试。 只有被 MD 安德森精准肿瘤学决策支持 (PODS) 团队确认为可操作的突变才会被接受
• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病
• 患者必须在接受任何化疗后 >= 3 周或在接受其他研究性治疗（包括激素、生物或靶向药物）治疗后 >= 4 周；或至少 5 个激素、生物或靶向药物的半衰期，以治疗开始时较短者为准
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 copanlisib 与 olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件 (AE) 数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格在未来进行儿科试验
• DDR 和 PTEN/PIK3CA 通路均发生突变的患者将由 MD 安德森的基因组学精准肿瘤学决策支持小组进行评估，并将患者分配到被认为是主要驱动因素的 PI3K 或 DDR 扩展组。 如果各组之间的可操作性被认为是模棱两可的，那么患者将被分配到患者较少的扩展队列
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• 血红蛋白 >= 10 g/dL，过去 28 天内没有输血
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 脂肪酶 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 140,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构 ULN
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构 ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 =< 5 x ULN
• 活化的部分凝血酶时间 =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 国际标准化比率 =< 1.5 x ULN
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 51 mL/min，基于 24 小时尿液肌酐清除率测试或使用 Cockcroft-Gault 方程估算
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加，前提是他们的药物剂量和国际标准化比值 (INR)/PTT 稳定
• 可以根据标准实践施用预防性止吐药。 根据需要，允许常规使用标准止吐药，包括 5-羟色胺 3 型 (5-HT3) 阻滞剂，如格拉司琼、昂丹司琼或等效药物。 不允许在 copanlisib 给药前使用皮质类固醇作为止吐药

• 绝经后或非生育状态的证据，研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天的治疗前得到确认。 绝经后定义为：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性绝经后范围内的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 有生育能力的女性必须进行血清或尿液人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测阴性，除非之前曾结扎输卵管（筛查前 >= 1 年）、全子宫切除术或更年期（定义为连续 12 个月闭经）。 在这项研究中，患者不应怀孕或母乳喂养
• 患者及其伴侣，如果性活跃且有生育能力，必须同意在整个服用研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内联合使用两种高效的避孕方式以预防怀孕在研究患者或伴侣中。 男性患者应避免在最后一次奥拉帕尼给药后 3 个月内捐献精子

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者（HIV 1/2 抗体阳性；不需要进行 HIV 预研究）患者如果满足以下所有资格要求，则可以参加：

  • 他们必须接受抗逆转录病毒治疗，并有证据表明在过去 6 个月内至少有两次检测不到同一治疗的病毒载量；最近检测不到的病毒载量必须在过去 12 周内

  • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须 >= 250 个细胞/mcL，并且在过去 2 年内的 CD4 计数不得 < 200 个细胞/mcL，除非它被认为与癌症和/或化疗引起的骨髓抑制

    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/mcL 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量
  • 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/mcL
  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染
• 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) =< 8.5% 且空腹血糖 =< 160 mg/dL。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 决策能力受损患者 (IDMC) 必须有合法授权的代表或护理人员表示同意
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查
• 患有易于进行活检的肿瘤的患者
• 仅进入第 2 步和第 3 步的资格标准
• 体重 > 30 公斤
• 预期寿命 >= 16 周

排除标准：

• 步骤 1、2 和 3 的排除标准
• 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 2 级），不包括脱发
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 >= 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS) 或 1 期、1 级子宫内膜癌. 有局限性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是患者在注册前完成辅助化疗 > 3 年，并且患者没有复发或转移性疾病
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病 (MDS/AML) 或骨髓检查结果符合 MDS/AML 的患者
• 归因于与奥拉帕尼、copanlisib、PI3K 抑制剂或 MEDI4736（durvalumab）或任何研究产品的任何赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 同时使用强 CYP3A 抑制剂和诱导剂

  • 奥拉帕尼：同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑） , 维拉帕米）。 在开始奥拉帕尼之前，强或中度 CYP3A 抑制剂所需的清除期为 2 周
  • 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
  • 同时使用已知的强效 CYP3A 诱导剂（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 在开始奥拉帕尼之前，强或中度 CYP3A 诱导剂所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
  • Copanlisib：copanlisib 主要由 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如 从入组前 14 天到研究结束，不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）

  • copanlisib 治疗期间禁止使用的其他药物：

    • 草药/制剂（维生素除外）
    • β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
  • 由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料以获取避免或尽量减少使用的药物清单非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛间质性双侧肺病、有症状的充血性心力衰竭，会限制遵守研究要求的心律失常或精神疾病/社交情况
• 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、通过 Fridericia 公式校正的 QT [QTcF] 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱） , 或患有先天性长 QT 综合征的患者
• 母乳喂养或怀孕的妇女被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼和 copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab) 治疗，则应停止母乳喂养
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究前的最后 28 天内输过浓缩红细胞或血小板
• 在进入研究前的最后 120 天内输过全血。 在进入研究后 120 天内进行的全血输注可能会干扰为探索性分析采集的血样
• 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 然而，在开始研究药物治疗免疫相关不良反应后，可能需要全身性皮质类固醇。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 =< 10 mg 每日泼尼松当量
• 伤口未愈合、溃疡或骨折患者
• 研究药物开始前 6 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
• 活动性临床严重感染 > 2 级（CTCAE 版本 [v] 5.0）的患者。 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 [TB] 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 [HBsAg] 结果），或丙型肝炎。过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 在开始研究药物之前 28 天需要使用常规肝炎病毒实验室面板进行 HBV/HCV 筛查
• 需要静脉注射抗生素的活动性感染或需要住院治疗的其他无法控制的并发疾病
• 无法吞咽口服药物的患者以及可能会影响口服药物吸收的任何医疗状况或诊断（例如 胃切除术、回肠旁路术、慢性腹泻、胃轻瘫）
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求
• 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病
• 任何严重程度和/或肺功能严重受损的病史或并发间质性肺病（由研究者判断）
• 尽管进行了最佳医疗管理仍无法控制动脉高血压（根据研究者的意见）
• 仅排除步骤 2 和 3

• 由于既往抗癌治疗而未从 >= 2 级不良事件中恢复的患者，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
• 在研究产品 (IP) 首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：可以接受以姑息为目的的孤立病灶局部手术

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时以及最后一次 IP 给药后 30 天内不应接种活疫苗
• 不稳定型心绞痛患者

• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

  • 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。 接受先前免疫治疗期间的所有不良事件 (AE) 必须在筛选本研究之前完全解决或解决至基线
  • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过等级> = 3 的免疫相关 AE 或任何等级的免疫相关神经系统或眼部 AE。 注意：内分泌 AE 级别 =< 2 的患者如果在适当的替代疗法下稳定维持且无症状，则允许入组
  • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量
• 研究治疗开始前 6 个月内进行活疫苗接种，包括病毒疫苗接种和黄热病疫苗接种
• 巨细胞病毒 (CMV) 感染。 已知在基线时为 CMV 聚合酶链反应 (PCR) 阳性的患者将不符合资格