Тестирование комбинации противораковых препаратов копанлисиба, олапариба и MEDI4736 (дурвалумаб) у пациентов с запущенными солидными опухолями с выбранными мутациями

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ УЧАСТИЯ В ЭТАПАХ 1, 2 И 3
• Пациенты должны иметь зародышевые или соматические мутации в генах DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; или действенные мутации в гене PTEN, или активные мутации в гене PIK3CA (допустимы E542, E545 или H1047). Местные испытания в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), будут приняты. Будут приняты только те мутации, которые были признаны необходимыми для принятия мер группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии (PODS) доктора медицины Андерсона.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациенты должны быть >= 3 недель после лечения любой химиотерапией или >= 4 недель после лечения другой исследуемой терапией, включая гормональные, биологические или таргетные агенты; или не менее 5 периодов полувыведения гормональных, биологических или таргетных агентов, в зависимости от того, что короче на момент начала лечения
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при применении копанлисиба в комбинации с олапарибом +/- дурвалумабом (MEDI4736) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущем. педиатрические испытания
• Пациенты с мутацией как в путях DDR, так и в путях PTEN/PIK3CA будут оцениваться группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии геномики в MD Anderson, и пациенты будут распределяться в группу расширения PI3K или DDR, которая считается основной движущей силой. Если эффективность действий между группами считается сомнительной, то пациент будет отнесен к расширенной когорте с меньшим количеством пациентов.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) = < 1 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Липаза = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 140 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН учреждения
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленная ВГН, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 х ВГН
• Активированное частичное тромбиновое время = < 1,5 x ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (PT) или частичное тромбопластиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Международное нормализованное отношение = < 1,5 x ВГН
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 51 мл/мин, на основании 24-часового анализа мочи на клиренс креатинина или по уравнению Кокрофта-Голта.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что их доза препарата и международное нормализованное отношение (МНО)/ЧТВ стабильны.
• Профилактические противорвотные средства могут вводиться в соответствии со стандартной практикой. При необходимости допускается рутинное использование стандартных противорвотных средств, включая блокаторы 5-гидрокситриптамина типа 3 (5-HT3), такие как гранисетрон, ондансетрон или эквивалентный препарат. Использование кортикостероидов в качестве противорвотных средств перед введением копанлисиба не допускается.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса, отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче, за исключением случаев перевязки маточных труб (>= 1 года до скрининга), тотальной гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи). Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования.
• Пациенты и их партнеры, если они ведут активную половую жизнь и имеют детородный потенциал, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации на протяжении всего периода приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) для предотвращения беременности. у исследуемого пациента или партнера. Пациенты мужского пола должны избегать донорства спермы в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба.

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2; предварительное тестирование на ВИЧ не требуется), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

  • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель

  • У них должно быть количество CD4 >= 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с подавление костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) = < 8,5% и уровень глюкозы натощак = < 160 мг/дл при скрининге.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) должны иметь законного представителя или опекуна, который дает такое согласие.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования.
• Пациенты с опухолью, которая легко доступна для биопсии
• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ЗАЧИСЛЕНИЯ ТОЛЬКО НА ЭТАП 2 И 3
• Масса тела > 30 кг
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ЭТАПОВ 1, 2 И 3
• Стойкая токсичность (> Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение >= 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS) или рака эндометрия 1 стадии, 1 степени . Пациентка с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе может иметь право на участие, при условии, что пациент прошел адъювантную химиотерапию > 3 лет до регистрации, и пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом (МДС/ОМЛ) или с изменениями костного мозга, соответствующими МДС/ОМЛ
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом, копанлисибом, ингибиторами PI3K или MEDI4736 (дурвалумаб) или любыми вспомогательными веществами любых исследуемых продуктов.

• Одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов CYP3A

  • Олапариб: одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, грипп дилтиаземиазола). , верапамил). Необходимый период вымывания для сильных или умеренных ингибиторов CYP3A до начала лечения олапарибом составляет 2 недели.
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
  • Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, модафинила). Необходимый период вымывания для сильных или умеренных индукторов CYP3A перед началом лечения олапарибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
  • Копанлисиб: копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешены за 14 дней до включения до окончания исследования

  • Другие лекарства, которые запрещены при лечении копанлисибом:

    • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
    • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка лекарств, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, QT, скорректированный по формуле Фридериции [QTcF], удлинение > 500 мс, электролитные нарушения) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Женщины, кормящие грудью или беременные, исключаются из этого исследования, поскольку олапариб является ингибитором поли(аденозиндифосфат-рибозы) полимеразы (PARP) с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает олапариб и копанлисиб +/- MEDI4736 (дурвалумаб).
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание упакованных эритроцитов или тромбоцитов за последние 28 дней до включения в исследование
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование. Переливание цельной крови, выполненное в течение 120 дней после включения в исследование, может повлиять на образцы крови, взятые для исследовательского анализа.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Тем не менее, системные кортикостероиды могут быть показаны после начала приема исследуемых препаратов для лечения побочных реакций, связанных с иммунитетом. Ингаляционные или местные стероиды и заместительные дозы надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Пациенты с незаживающей раной, язвой или переломом кости
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты с активными, клинически серьезными инфекциями > 2 степени (CTCAE version[v] 5.0). Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), или гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV. Скрининг на ВГВ/ВГС требуется за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и любое заболевание или диагноз, которые могут ухудшить всасывание лекарственного средства, вводимого перорально (например, гастрэктомия, обход подвздошной кишки, хроническая диарея, гастропарез)
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Анамнез или сопутствующее интерстициальное заболевание легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по мнению исследователя)
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ТОЛЬКО ШАГОВ 2 И 3

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений >= 2 степени из-за предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта (ИП). Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты с нестабильной стенокардией

• Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

  • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии. Все нежелательные явления (НЯ) во время предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
  • Не должно быть иммунно-связанного НЯ >= 3 степени или иммунологического неврологического или глазного НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. Примечание. Пациенты с эндокринными НЯ степени =< 2 допускаются к включению в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
  • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Живая вакцинация, включая вакцинацию против вируса и вакцинацию против желтой лихорадки, в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Пациенты с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ЦМВ на исходном уровне не будут иметь права на участие.